Mutações em Células-Tronco do Sangue Aceleram a Calcificação da Valva Aórtica por meio de Macrófagos Inflamatórios

A doença da valva aórtica calcificada afeta 2–7% dos adultos acima de 65 anos e não possui terapia médica aprovada para interromper sua progressão. Compreender o que impulsiona a calcificação valvar é, portanto, uma necessidade clínica urgente. Este estudo investiga se a hematopoiese clonal (HC) — a expansão associada ao envelhecimento de clones de células-tronco hematopoiéticas portadoras de mutações somáticas condutoras — contribui para o risco e a patogênese da estenose da valva aórtica (EVA).

Os pesquisadores realizaram inicialmente uma meta-análise em três grandes biobancos: All of Us (n=275.679), BioVU (n=160.012) e o UK Biobank (n=450.687), identificando juntos 35.311 portadores de CHIP (~3,9% dos participantes). Após ajuste completo por covariáveis, o CHIP foi associado a um aumento de 38% no risco de EVA (HR=1,38, P=1,5×10⁻⁷). Análises específicas por gene mostraram que mutações em *TET2* conferiam um aumento de 44% no risco (HR=1,44) e mutações em *ASXL1* um aumento de 52% no risco (HR=1,52), enquanto mutações em *DNMT3A* apresentaram uma associação mais modesta (HR=1,20).

Para investigar o mecanismo, a equipe realizou sequenciamento de RNA em célula única em PBMCs de pacientes com EVA com e sem mutações condutoras de HC em *TET2*. O agrupamento não supervisionado identificou seis tipos de células imunes sem alterações significativas na composição entre os grupos. No entanto, os monócitos de pacientes com mutação em *TET2* apresentaram expressão acentuadamente elevada de um módulo de sinalização parácrina osteogênica — uma pontuação composta de mediadores de calcificação conhecidos. Os monócitos com mutação em *TET2* regularam positivamente 4.320 genes em comparação com monócitos sem HC, com análises de vias destacando sinalização inflamatória e pró-calcificante. O fator secretado mais proeminente com regulação positiva foi a oncostatina M (OSM), uma citocina da família IL-6 conhecida por promover a diferenciação osteogênica.

A validação funcional demonstrou que o meio condicionado de macrófagos com silenciamento de *TET2* aumentou significativamente a deposição de cálcio por células mesenquimais in vitro. De forma decisiva, o silenciamento de OSM nesses macrófagos aboliu o efeito pró-calcificante, identificando a OSM como um efetor-chave. In vivo, camundongos Ldlr−/− propensos à aterosclerose que receberam transplantes de medula óssea Tet2−/− — um modelo que mimetiza a HC — apresentaram deposição de cálcio significativamente maior nas valvas aórticas em comparação com camundongos que receberam medula óssea do tipo selvagem, confirmando o papel patogênico das células imunes com mutação de HC na calcificação valvar.

Em conjunto, esses achados estabelecem a HC como um novo fator de risco para EVA e revelam uma via mecanística pela qual monócitos e macrófagos com mutação em *TET2* secretam fatores pró-calcificantes — particularmente OSM — que impulsionam a calcificação da valva aórtica. Isso posiciona a OSM e as vias inflamatórias a jusante como potenciais alvos terapêuticos em pacientes CHIP-positivos com risco elevado de EVA, e sugere que o rastreamento de HC poderia contribuir para estratificar o risco cardiovascular além das métricas existentes.