Biomarcadores Sanguíneos Detectam Declínio Cognitivo Precoce em Centenários Apesar da Patologia de Alzheimer

Alzheimer's doença afeta mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo, mas sua expressão nos indivíduos mais longevos — aqueles que sobreviveram até os 100 anos ou mais — ainda é pouco compreendida. Os biomarcadores baseados em sangue transformaram a detecção precoce da DA em populações idosas típicas, mas se esses mesmos marcadores refletem de forma confiável o status cognitivo e a neuropatologia em centenários permaneceu uma questão em aberto até agora.

Este estudo baseou-se no estudo longitudinal 100-plus Study, recrutando 255 centenários holandeses cognitivamente saudáveis (segundo autorrelato) (idade mediana de 101,2 anos) que concordaram em realizar testes neuropsicológicos e coleta de sangue. Sete biomarcadores plasmáticos relacionados à DA foram quantificados usando a tecnologia Single Molecule Array (Simoa): Aβ40, Aβ42, a razão Aβ42/40, pTau-181, a razão pTau-181/Aβ42, neurofilamento leve (NfL) e proteína ácida fibrilar glial (GFAP). O desempenho cognitivo foi avaliado em cinco domínios — memória, fluência verbal, função executiva, função visuoespacial e atenção/velocidade de processamento — por meio de uma bateria neuropsicológica com 11 testes. Um subconjunto crítico de 60 participantes que doaram seus cérebros permitiu a comparação direta dos níveis de biomarcadores in vivo com a neuropatologia de Aβ e tau post-mortem, pontuada por critérios histopatológicos estabelecidos.

Os principais resultados revelaram um quadro matizado e específico para cada biomarcador. Concentrações plasmáticas mais baixas de Aβ40 e Aβ42 foram associadas a pior funcionamento executivo e atenção/velocidade de processamento, e independentemente a maior neuropatologia amiloide na autópsia — sugerindo que essas isoformas solúveis capturam alterações patológicas precoces mesmo em idades extremas. NfL e GFAP elevados foram associados a pior função executiva, menor velocidade de processamento e maiores cargas de neuropatologia amiloide e tau, consistentes com seus papéis como marcadores de neurodegeneração e neuroinflamação, respectivamente. Em contrapartida, pTau-181 mais elevado e a razão pTau-181/Aβ42 mostraram associações robustas com a neuropatologia de Aβ e tau post-mortem, mas não foram detectavelmente associados ao desempenho cognitivo nesta coorte. A razão Aβ42/40 foi essencialmente não informativa em todas as análises.

A dissociação entre os níveis de pTau-181 e o desempenho cognitivo é particularmente notável. Os autores propõem que os centenários podem representar um fenótipo resiliente no qual uma carga neuropatológica substancial pode se acumular sem se manifestar clinicamente — possivelmente refletindo maior reserva cognitiva, mecanismos compensatórios alternativos, ou a necessidade de uma patologia ainda mais avançada antes que o comprometimento funcional se torne mensurável nesse grupo de longevidade extrema.

Clinicamente, esses achados sugerem que Aβ, NfL e GFAP plasmáticos podem servir como ferramentas úteis de detecção precoce de vulnerabilidade cognitiva mesmo em centenários, enquanto pTau-181 pode ser mais adequado como marcador de estadiamento patológico subjacente, em vez de declínio sintomático. O estudo também destaca ressalvas importantes: a coorte foi autosselecionada com base em saúde cognitiva percebida, o subconjunto de doação de cérebros (n=60) foi pequeno, e o painel não incluiu marcadores mais recentes de alto desempenho, como pTau-217 e pTau-231. Trabalhos futuros devem expandir o painel de biomarcadores e levar em conta as patologias comórbidas relacionadas à idade, incluindo LATE e doenças vasculares.