A Medula Óssea do Sangue e do Crânio Ambas Colonizam o Cérebro com Populações Distintas de Macrófagos

Microglia — as células imunes residentes primárias do cérebro — são amplamente consideradas originárias exclusivamente de progenitores do saco vitelino durante o desenvolvimento embrionário, mantendo-se por meio de autorenovação ao longo da vida, com reposição mínima a partir de células sanguíneas circulantes. Esse paradigma tem dificultado o desenvolvimento de terapias celulares para doenças que envolvem microglia disfuncional, como a doença de Alzheimer. Este estudo marco desafia e aperfeiçoa essa visão ao mapear de forma abrangente quando, como e de onde monócitos periféricos podem se engraftar no cérebro adulto.

Utilizando múltiplos sistemas genéticos de rastreamento de linhagem (camundongos Ms4a3-Cre:tdTomato, Flt3-Cre:YFP e Crybb1-Cre:tdTomato), os pesquisadores demonstraram que macrófagos derivados de monócitos (MDM) são extremamente raros no cérebro saudável e não tratado (~0,09%). Um único ciclo de inibição de CSF1R mediada por PLX5622 (depleção de microglia) produziu apenas um modesto aumento de MDM (~1%), mas três ciclos repetidos de depleção-repopulação (DR-3x) induziram um engraftment robusto de MDM, com esses células compreendendo aproximadamente metade de todos os macrófagos parenquimatosos (~48%). É importante destacar que o engraftment de MDM ocorreu durante a fase de repopulação — e não durante a própria depleção —, confirmando o recrutamento periférico em vez de resistência seletiva ao PLX.

Apesar de compartilharem o mesmo nicho parenquimatoso que as microglia derivadas do saco vitelino (YSM), os MDM engraftados exibiram paisagens transcricionais e epigenéticas (ATAC-seq) persistentemente distintas. Os MDM mantiveram expressão elevada de genes de macrófagos associados à fronteira (BAM), incluindo Cd163, Mrc1 (CD206) e Lyve1, enquanto careciam de genes microgliais homeostáticos canônicos, como P2ry12, Sall1 e Sall3. O mapeamento de destino celular revelou que os MDM engraftados no cérebro expressam transitoriamente CD206, espelhando um estágio desenvolvimental de precursores microgliais embrionários, mas sem nunca se converterem completamente a uma identidade microglial. A citocina IL-34 e o receptor de quimiocina CCR2 emergiram como moduladores-chave do acúmulo e da polarização de MDM no nicho cerebral.

Uma descoberta particularmente inédita foi a dupla origem dos MDM engraftados no cérebro. Por meio de experimentos de parabiose (circulação compartilhada entre camundongos) e transplante de retalho craniano, os autores demonstraram que tanto monócitos circulantes no sangue quanto monócitos provenientes da medula óssea local do crânio colonizam independentemente o parênquima cerebral. Notavelmente, os MDM derivados do sangue e os derivados do crânio adotaram estados moleculares distintos, com viés de origem, sugerindo que a origem celular — e não apenas o ambiente cerebral — determina a identidade do macrófago. Essa descoberta acrescenta nuances significativas a estudos anteriores de parabiose que argumentavam contra contribuições periféricas, pois esses estudos alcançaram quimerismo sanguíneo robusto, mas quimerismo fraco na medula óssea craniana.

Do ponto de vista funcional, o engraftment de MDM não foi neutro: em um modelo de desmielinização induzida por cuprizona, camundongos com alto engraftment de MDM exibiram maior dano à mielina em comparação aos controles, implicando os MDM na patologia da doença. Em conjunto, esses achados reformulam a biologia dos macrófagos cerebrais, estabelecem uma via sem irradiação para o engraftment terapêutico de MDM e ressaltam que a origem molda profundamente a identidade e a função dos macrófagos no SNC.