Bloquear UXS1 transforma um efeito colateral metabólico da metformina em uma fraqueza do câncer de pulmão

A metformina é um dos medicamentos mais usados no mundo e há muito tempo é estudada como possível agente anticâncer e relacionado à longevidade. No entanto, seus resultados em pacientes com câncer são inconsistentes. Alguns relatos sugerem benefício, enquanto outros indicam ausência de efeito ou piores desfechos quando associada a inibidores de ponto de controle imunológico. Entender o que faz os tumores responderem ou resistirem pode ajudar a definir quando a metformina é útil.

Os pesquisadores realizaram metabolômica em tumores de pacientes com adenocarcinoma de pulmão (LUAD), em xenoenxertos de camundongos e em células A549, comparando a exposição à metformina com a ausência dela. A UDP-glicose (UDPG) diminuiu de forma consistente nos três modelos. Experimentos de acompanhamento mostraram que a metformina direciona a UDPG para o ácido UDP-glucurônico (UDPGA) por meio da UGDH. A fosfoproteômica identificou aumento da fosforilação da UGDH na serina 476. A metformina desencadeia esse processo por meio da AMPK e de uma quinase intermediária, a PDK4, que interage fisicamente com a UGDH. A análise de docking sugere que a fosforilação enfraquece a ligação da UDP-xilose, o inibidor de retroalimentação natural da UGDH, de modo que a enzima permanece ativa. Mutantes fosfo-mortos e fosfomiméticos atenuaram o efeito metabólico da metformina, o que sustenta o papel da S476.

Níveis altos de UDPGA são tóxicos, e as células normalmente os eliminam com a UXS1, que converte o UDPGA em UDP-xilose (o modelo da "pia de cozinha" ou do ralo). O nocaute de UXS1 reduziu a IC50 da metformina em células de LUAD, aumentou o UDPGA e diminuiu a UDP-xilose. Em 60 pacientes com LUAD tratados com metformina, a baixa expressão de UXS1 esteve associada a melhor sobrevida. A remoção de UGDH ou UGP2 em células com nocaute de UXS1 eliminou o efeito adicional da metformina, o que é consistente com o modelo da via.

Para explorar essa dependência, a equipe fez uma triagem virtual de 17.676 compostos, reduzidos a 126 candidatos, e usou triagem de alto conteúdo para selecionar o plantainosídeo (plantainoside). Ele mostrou sinergia com a metformina em ensaios celulares, organoides de câncer de pulmão, xenoenxertos e um modelo murino de câncer de pulmão espontâneo, no qual a combinação resultou em crescimento tumoral mais lento e maior sobrevida. Células com nocaute de UGDH foram em grande parte resistentes ao plantainosídeo, o que é consistente com uma ação por meio do fluxo da UXS1. A combinação também aumentou as células T CD8+, reduziu a diferenciação de macrófagos e melhorou a eficácia da imunoterapia em camundongos.

O trabalho é pré-clínico, e não existe nenhum ensaio em humanos dessa combinação. A fosforilação da S476 teve valor prognóstico apenas limítrofe nas coortes de pacientes (SG p = 0,11 no CPTAC; p do log-rank = 0,0917 na coorte própria). A ligação direta e a seletividade do plantainosídeo, além de sua segurança em tecidos normais, ainda precisam ser estabelecidas. Mesmo assim, o estudo oferece uma explicação mecanística para os efeitos variáveis da metformina e uma estratégia de combinação racional, vinculada a biomarcadores.