Bloquear a IL-17a Restaura o Olfato e Reverte o Envelhecimento no Epitélio Olfatório

A disfunção olfatória relacionada à idade (presbiosmia) afeta aproximadamente metade dos adultos idosos e pode comprometer a qualidade de vida e a segurança, mas seus mecanismos subjacentes permanecem pouco caracterizados. Este estudo, publicado na Nature Communications, utiliza modelos murinos combinados com sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq), co-cultura de organoides e genética de knockout condicional para identificar a IL-17a — uma citocina inflamatória secretada por células CD4+ Th17 — como um fator central do envelhecimento do tecido olfatório e da perda de neurônios sensoriais.

Os pesquisadores começaram reanalisando um conjunto de dados de scRNA-seq publicado anteriormente, comparando o epitélio olfatório de camundongos jovens (3 meses) e idosos (24 meses). O agrupamento por UMAP revelou mudanças substanciais na composição dos tipos celulares com o envelhecimento: neurônios sensoriais olfatórios maduros (mOSN), células basais globosas (GBC) e células sustentaculares (SUS) diminuíram significativamente, enquanto células T e células basais horizontais (HBC) aumentaram. A imunomarcação confirmatória mostrou que os neurônios Tuj1+ diminuíram 56,44 ± 8,48% (p < 0,0001), os neurônios OMP+ em 40,76 ± 5,32% (p < 0,0001) e os neurônios imaturos GAP43+ em 56,75 ± 6,36% (p < 0,0001) a cada 200 µm de epitélio olfatório (OE) em camundongos idosos em comparação aos jovens. As células T (CD3+) aumentaram aproximadamente 11,4 vezes (p < 0,0001) e os macrófagos (F4/80+) aumentaram aproximadamente 9 vezes (p < 0,0001) no tecido envelhecido. A análise de comunicação célula a célula pelo CellChat identificou o eixo de sinalização MIF–(CD74+CD44) como a interação mais proeminente entre células T e HBC, com células MIF+ aumentando 899 ± 223% (p = 0,0024) e células CD74+ em 343 ± 57,1% (p < 0,0001) no OE envelhecido.

Os dados de scRNA-seq mostraram que a expressão de IL-17a estava acentuadamente elevada no OE envelhecido, particularmente no agrupamento de células T CD4+. O receptor de IL-17a (IL-17ra) foi encontrado predominantemente em HBC e neurônios olfatórios, posicionando essas células-tronco e sensoriais diretamente no caminho da sinalização de IL-17a elevada pelo envelhecimento. Testes funcionais olfatórios em camundongos idosos confirmaram déficits comportamentais significativos, compatíveis com perda do olfato. A administração de Y-320 (um inibidor oral de IL-17a) ou de um anticorpo neutralizante anti-IL-17a em camundongos idosos restaurou significativamente as contagens de neurônios sensoriais e reverteu a metaplasia respiratória — a conversão patológica do epitélio olfatório normal para epitélio do tipo respiratório, característica marcante do envelhecimento avançado do OE. Em um modelo de lesão e recuperação (lesão do OE induzida por metimazol), tanto a inibição de IL-17a quanto o knockout condicional de IL-17a em células T (utilizando camundongos IL-17a-flox × CD4-Cre) aceleraram a regeneração, com os camundongos knockout condicional apresentando expansão de GBC e diferenciação de HBC em GBC significativamente maiores em comparação aos controles.

Os experimentos de co-cultura de organoides forneceram uma visão mecanística: organoides de OE de camundongos co-cultivados com células Th17 apresentaram neurогênese dramaticamente comprometida e conversão aumentada para fenótipos de células respiratórias. A adição de IL-17a recombinante aos organoides reproduziu o efeito da co-cultura com Th17. De forma crítica, a adição de um anticorpo neutralizante anti-IL-17a à co-cultura com Th17 resgatou parcialmente a geração neuronal e reduziu a transformação respiratória, demonstrando que a IL-17a é a principal molécula efetora que medeia essas alterações, e não outras citocinas Th17.

Em conjunto, esses achados estabelecem um circuito mecanístico no qual a inflamação associada ao envelhecimento (inflammaging) impulsiona a expansão de Th17 no OE envelhecido, elevando a IL-17a, que age sobre as HBC via IL-17ra para suprimir sua ativação e diferenciação em GBC, simultaneamente promovendo a conversão metaplásica para epitélio respiratório. A implicação terapêutica é clara: inibidores da via de IL-17a — vários dos quais já são aprovados pela FDA para outras condições inflamatórias — poderiam ser potencialmente reposicionados para tratar ou prevenir a perda olfatória relacionada à idade. Os autores observam que a inflamação associada à IL-17a aparece já na meia-idade em camundongos, sugerindo uma janela para intervenção precoce.