Bloquear os receptores do hormônio do crescimento amplia significativamente a expectativa de vida em camundongos
Camundongos transgênicos com antagonista do receptor de GH viveram significativamente mais e permaneceram menos frágeis, o que aponta uma classe de medicamentos aprovada pela FDA como candidata à longevidade.
Resumo
Reduzir a atividade do hormônio do crescimento (GH) é uma das formas mais eficazes de prolongar a vida de camundongos de laboratório, mas os métodos genéticos usados não podem ser aplicados em pessoas. Este estudo testou uma alternativa semelhante a um medicamento: camundongos modificados geneticamente para produzir o seu próprio bloqueador do receptor de GH, com base na mesma descoberta que levou ao desenvolvimento do pegvisomanto, um medicamento para acromegalia. Em 351 camundongos acompanhados por toda a vida, o bloqueador aumentou a expectativa de vida em ambos os sexos. As fêmeas ganharam cerca de 186 dias de expectativa de vida média (28,8%) e os machos, cerca de 57 dias (7,6%). Em um grupo separado de camundongos com 2 anos de idade, aqueles que produziam o bloqueador também apresentaram menos fragilidade e maior força de preensão, apesar de terem mais gordura corporal. O trabalho é uma primeira prova de conceito de que bloquear a ação do GH, em vez de eliminar genes, pode prolongar a vida. Ainda se trata de pesquisa em camundongos, com expressão genética do bloqueador ao longo de toda a vida, e não de tratamento com um medicamento, tampouco de um ensaio clínico em humanos.
Resumo Detalhado
<p>Reduzir a ação do hormônio do crescimento (GH) está entre as intervenções mais potentes para estender a expectativa de vida em camundongos de laboratório. Mutantes Prop1 ganharam 625 dias de expectativa de vida mediana (109%), e um camundongo com knockout do receptor de GH viveu quase cinco anos. Essas abordagens genéticas não podem ser usadas em pessoas. O pegvisomanto, o único antagonista do receptor de GH aprovado pela FDA (usado na acromegalia), é uma forma clinicamente disponível de atenuar o GH. No entanto, ele se liga mal aos receptores de camundongos, de modo que seu efeito sobre a expectativa de vida nunca foi testado em roedores.</p>
<p>Para contornar isso, os pesquisadores usaram camundongos transgênicos que expressam um antagonista de GH (GHA). Ele carrega uma substituição de glicina por lisina na posição 119 do GH bovino, a mesma descoberta que levou ao pegvisomanto. A linhagem foi retrocruzada por mais de 20 gerações na cepa C57BL/6J. Esses camundongos têm cerca de 70% menos IGF-1 sérico e são menores, com menos massa magra e mais gordura. Uma análise de 2003 da colônia não encontrou benefício para a longevidade, mas usou apenas 22 a 33 camundongos de uma colônia de reprodução e ANOVA em vez de um teste log-rank.</p>
<p>O novo trabalho foi um estudo formal de envelhecimento com 351 camundongos GHA e selvagens (45 a 133 por grupo). Nenhum reprodutor foi incluído, e nenhum camundongo foi usado para outras medidas. Desses, 298 foram encontrados mortos, 37 foram submetidos à eutanásia por dermatite ulcerativa avançada e 16 por outros problemas graves de saúde. A sobrevida foi significativamente maior nas análises com sexos combinados, apenas machos e apenas fêmeas. As fêmeas ganharam 28,8% na expectativa de vida média (186 dias), 23,9% na mediana (160 dias) e 29,1% na máxima (265 dias). Os machos ganharam 7,6% (57 dias), 2,9% (23 dias) e 12,2% (121 dias). Os autores relatam p = 0,044 (mediana) e 0,0037 (máxima) nos machos, e p = 2 × 10^-8 e 9 × 10^-6 nas fêmeas.</p>
<p>Uma coorte separada de camundongos de 2 anos foi usada para medidas transversais de saúde. Ambos os sexos de camundongos GHA tiveram melhor força de preensão e menores pontuações no índice de fragilidade clínica do que os camundongos selvagens. Isso ocorreu apesar de maior gordura corporal, localizada principalmente em depósitos subcutâneos em ambos os sexos e em depósitos retroperitoneais nos machos. Isso é compatível com o fenótipo de "obeso saudável" observado em outros modelos de camundongos deficientes em GH ou resistentes ao GH, que apresentam melhor sensibilidade à insulina, mais adiponectina, menos inflamação e menor senescência.</p>
<p>Os autores apresentam o estudo como a primeira prova de conceito de que antagonizar o GH em um animal que produz GH estende a expectativa de vida. Ao contrário da deleção gênica, um antagonista pode ter dose e momento de início controlados. O GH também faz parte do fenótipo secretor associado à senescência, e a produção local de GH pode aumentar em tecidos em envelhecimento e em tumores. Ambos os pontos apoiam o direcionamento ao GH mais tarde na vida. O benefício foi maior nas fêmeas, de modo que o papel dos hormônios sexuais merece estudo. Os ganhos foram obtidos em uma linhagem endogâmica, que geralmente mostra efeitos menores sobre a longevidade.</p>
<p>Algumas ressalvas se aplicam. Trata-se de um trabalho em camundongos com expressão transgênica ao longo de toda a vida, desde a concepção, e não de tratamento com pegvisomanto iniciado na idade adulta. Os mecanismos foram presumidos a partir de outros modelos com redução de GH, e não medidos aqui. A deficiência grave de GH em humanos pode reduzir a massa cardíaca, a capacidade de exercício e a função renal. Os autores estão agora conduzindo estudos em um background genético misto.</p>
Principais Descobertas
- Formal survival study of 351 GHA and wild-type mice (45–133 per group), with no breeders and no other experiments performed on them
- Female GHA mice gained 28.8% in mean lifespan (186 days), 23.9% in median (160 days), and 29.1% in maximal lifespan (265 days)
- Male GHA mice gained 7.6% in mean lifespan (57 days), 2.9% in median (23 days), and 12.2% in maximal lifespan (121 days)
- Reported p-values: males 0.044 (median) and 0.0037 (maximal); females 2 × 10^-8 (median) and 9 × 10^-6 (maximal)
- In a separate cohort of 2-year-old mice, both sexes had stronger grip and lower frailty index scores than wild-type mice
- Better late-life function occurred despite more body fat, mainly subcutaneous (both sexes) and retroperitoneal (males only)
- GHA mice have about 70% lower serum IGF-1; the 2003 colony scan (n = 22–33, ANOVA) had missed this effect
Metodologia
Camundongos GHA carregam um minigene de GH bovino com uma substituição G119K, controlado por um promotor da metalotioneína-1 e mantido por mais de 20 gerações em um background C57BL/6J. Uma coorte dedicada à sobrevida, composta por 351 camundongos GHA e selvagens (45–133 por grupo), foi acompanhada até a morte ou eutanásia por razões humanitárias (298 encontrados mortos, 37 submetidos à eutanásia por dermatite ulcerativa e 16 por outras condições de saúde precária). As curvas de sobrevida foram comparadas por meio de um teste de log-rank bicaudal, com p < 0,05, e a expectativa de vida máxima foi avaliada com o teste exato de Fisher aos 90% de sobrevida. Uma coorte separada de camundongos com 2 anos de idade foi submetida a avaliações de composição corporal, força de preensão e índice de fragilidade clínica, com comparação pelo teste t de Student.
Limitações do Estudo
O estudo utilizou camundongos transgênicos com antagonismo do GH ao longo de toda a vida, e não tratamento com pegvisomanto iniciado mais tarde; além disso, o próprio pegvisomanto não pôde ser testado porque se liga mal aos receptores de camundongos. Todos os animais eram da linhagem endogâmica C57BL/6J, o que costuma atenuar os efeitos sobre a longevidade, e estudos com fundo genético misto ainda estão em andamento. Os mecanismos são presumidos a partir de outros modelos de camundongos com redução de GH, e não medidos, e a diferença entre os sexos continua sem explicação. Os autores declaram não ter conflitos de interesse, embora seu laboratório tenha originado a descoberta do antagonista do GH que levou ao pegvisomanto; o financiamento veio da bolsa R01AG059779 do NIH, do Eminent Scholar Program do Estado de Ohio e da AMVETS.
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