Bloquear os receptores do hormônio do crescimento na meia-idade aumenta a expectativa de vida em ambos os sexos

A redução da sinalização do hormônio do crescimento (GH) é uma das manipulações mais potentes conhecidas para estender a expectativa de vida em camundongos, e pessoas com síndrome de Laron, que carregam mutações inativadoras no receptor de GH, apresentam notável resistência ao câncer, ao diabetes e ao declínio cognitivo. Quase todas essas evidências, porém, vêm de animais cujo eixo do GH foi interrompido desde o nascimento, o que não é uma intervenção realista em humanos. Este estudo investiga se desligar o receptor de GH na meia-idade, após o crescimento e a maturidade reprodutiva, ainda produz benefícios.

A equipe usou camundongos Cre-lox induzíveis por tamoxifeno para deletar o gene Ghr aos 12 meses de idade, o equivalente a cerca de 40 anos humanos (camundongos 12mGHRKO). A expectativa de vida foi acompanhada em ambos os sexos, enquanto coortes separadas foram estudadas aos 19 e 23 meses quanto à composição corporal, tolerância à glicose e à insulina, desempenho no rotarod, força de preensão, índice de fragilidade e micro-CT vertebral. O tecido hepático de animais de 19 meses foi submetido a sequenciamento de RNA de núcleo único. O knockout foi confirmado por menor IGF-1 circulante e maior GH (p<0,0001), e pela expressão reduzida de Ghr, mais intensa no fígado e na gordura subcutânea.

A expectativa de vida aumentou significativamente em ambos os sexos pelo teste log-rank (machos p=0,0085, fêmeas p=0,0264). A sobrevida mediana das fêmeas aumentou 8% (1003 vs 929 dias, p=0,0492) e a expectativa de vida máxima, 12% (1231 vs 1097 dias, p=0,0280). As fêmeas também estavam sobrerrepresentadas entre os 10% mais longevos (p=0,0133). A sobrevida mediana dos machos aumentou 7% (1011 vs 943 dias), mas não atingiu significância (p=0,0643), e a expectativa de vida máxima não diferiu (1194 vs 1147 dias, p=0,1734). A patologia ao fim da vida não mostrou alteração significativa nas lesões neoplásicas fatais.

Os efeitos sobre a expectativa de vida saudável foram em grande parte específicos dos machos. Os camundongos knockout tinham maior percentual de gordura e menor percentual de massa magra (p<0,0001 e p<0,0004), e os machos pesavam menos, com comprimento corporal 6% menor aos 23 meses. Apesar de mais gordura, apenas os machos mostraram melhor sensibilidade à insulina aos 19 e 23 meses (p<0,0001), além de menores níveis de glicose em jejum e fora do jejum, de insulina e de peptídeo C. Os machos também mantiveram melhor desempenho no rotarod e melhor força de preensão normalizada pela massa magra, e apresentaram arquitetura trabecular vertebral preservada, com maior número de trabéculas, menor separação e maior densidade mineral óssea. Os escores do índice de fragilidade não diferiram em nenhum dos sexos.

O sequenciamento do fígado revelou sete clusters de hepatócitos fortemente separados por sexo e genótipo. Os hepatócitos de machos knockout mostraram o reprogramamento mais amplo: genes de viés masculino e responsivos ao GH (Igf1, Cyp2d9, Cyp2c54, Cux2) diminuíram, enquanto as sulfotransferases de viés feminino (Sult2a1, Sult2a2, Sult2a3) aumentaram. Essa feminização parcial é consistente com a perda da sinalização pulsátil GH-STAT5. Os hepatócitos das fêmeas mudaram de forma mais modesta, principalmente com redução de genes do citocromo P450. As células B hepáticas caíram cerca de metade em ambos os sexos (machos 3,8% vs 6,2%; fêmeas 1,4% vs 3,7%).

Os resultados apoiam a existência de uma janela terapêutica para intervenção no eixo do GH na vida adulta. As ressalvas são importantes: trata-se de um estudo em camundongos, os ganhos de expectativa de vida nos machos foram principalmente na mediana, a massa gorda aumentou enquanto a massa magra diminuiu, a fragilidade não mudou e os dados mecanísticos vêm apenas do fígado.