Bloquear a ferroptose protege os neurônios da toxicidade da α-sinucleína em modelos de doença de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) envolve a agregação de α-sinucleína, o acúmulo de ferro na substância negra parte compacta (SNc) e a perda de neurônios dopaminérgicos. As terapias atuais controlam os sintomas motores, mas não interrompem a degeneração. A ferroptose, uma morte celular regulada, impulsionada pela peroxidação lipídica dependente de ferro, se encaixa em muitas características da DP, mas a quelação clínica de ferro produziu resultados mistos. Em um ensaio de fase 2, a deferiprona piorou os sintomas. Este estudo examinou como a patologia da α-sinucleína se relaciona com a vulnerabilidade à ferroptose.

A equipe usou imuno-histoquímica em cortes de mesencéfalo de 10 pacientes com DP e 11 controles pareados por idade. Foram quantificados seis marcadores (ferritina, ferroportina, NCOA4, citocromo c, GPX4, 4HNE) em neurônios individuais, comparando neurônios de DP com e sem inclusões de α-sinucleína com neurônios de controles. Nos controles, também foram comparadas as sub-regiões lateral, ventral e medial da SNc. Os pesquisadores acrescentaram transcriptômica espacial digital (NanoString GeoMx) de neurônios positivos para tirosina hidroxilase, analisando uma lista selecionada de 76 genes relacionados à ferroptose. Os testes funcionais usaram neurônios dopaminérgicos humanos LUHMES diferenciados e neurônios corticais primários de camundongo expostos a fibrilas de α-sinucleína (61-140) e ao inibidor de GPX4 RSL3, com ou sem ferrostatina-1 (Fer-1) ou deferoxamina (DFO). A morte celular foi medida pela captação de iodeto de propídio. Um modelo de C. elegans que expressa α-sinucleína foi usado para avaliar os níveis de ferro e as inclusões.

No tecido post-mortem, ferritina e ferroportina estavam significativamente menores nos neurônios com inclusões de α-sinucleína do que nos neurônios de controle, o que sugere comprometimento do armazenamento e da exportação de ferro. A ferroportina também estava reduzida nos neurônios de DP sem inclusões, embora menos do que nos neurônios com inclusões. O 4HNE, um produto da peroxidação lipídica, estava mais alto nos neurônios de DP sem inclusões do que nos controles. Nos controles, vários marcadores diferiram entre as sub-regiões da SNc, e a região medial apresentou os níveis mais altos de vários deles, sugerindo diferenças regionais na vulnerabilidade à ferroptose. A transcriptômica espacial identificou genes diferencialmente expressos relacionados à ferroptose que, em conjunto, indicaram maior vulnerabilidade na DP.

Em modelos celulares, baixas concentrações de α-sinucleína ou de RSL3 isoladamente não mataram os neurônios, mas, juntas, aumentaram a morte tanto de neurônios dopaminérgicos quanto corticais. A Fer-1 atenuou essa morte, enquanto a DFO não. No C. elegans, a expressão de α-sinucleína elevou os níveis de ferro, o silenciamento da ferritina agravou esse efeito, e a DFO reduziu o ferro e diminuiu as inclusões de α-sinucleína.

Os achados apoiam a ferroptose como contribuinte para a morte neuronal relacionada à α-sinucleína e sugerem que bloquear a peroxidação lipídica pode ser mais protetor do que quelar o ferro em alguns contextos. Entre as ressalvas estão a pequena coorte post-mortem, a doença em estágio terminal, que limitou as comparações entre sub-regiões na DP, e as respostas dependentes do tipo celular e do modelo. Uma terapia eficaz pode precisar atingir várias partes da via e levar em conta o momento da intervenção.