Bloquear CD38 Protege os Vasos Sanguíneos do Cérebro e Reverte a Demência em Camundongos

A demência vascular é a segunda forma mais comum de demência no mundo, porém as terapias direcionadas ainda são limitadas. Ela é impulsionada pelo fluxo sanguíneo prejudicado para o cérebro, levando à disfunção das células endoteliais, à ruptura da barreira hematoencefálica (BHE) e à neuroinflamação crônica — uma cascata que destrói progressivamente a substância branca e a função cognitiva. Identificar os fatores moleculares dessa cascata é essencial para o desenvolvimento de tratamentos eficazes.

Pesquisadores da Tianjin Medical University concentraram-se no CD38, uma enzima conhecida por promover neuroinflamação e senescência celular. Embora o CD38 tenha sido estudado no envelhecimento e em outras condições neurológicas, seu papel específico na disfunção de células endoteliais cerebrovasculares (CECs) na demência vascular ainda não havia sido estabelecido. A equipe utilizou o modelo murino de estenose bilateral da artéria carótida comum (BCAS), um método bem validado para induzir hipoperfusão cerebral crônica e patologia semelhante à demência vascular.

Os camundongos submetidos ao BCAS apresentaram fluxo sanguíneo cerebral significativamente reduzido, aumento da permeabilidade da BHE, déficits cognitivos e elevação da expressão de CD38 nas CECs, acompanhada de aumento das citocinas pró-inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF-α. O tratamento com o inibidor seletivo de CD38 78c (10 mg/kg, duas vezes ao dia durante um mês) reverteu muitos desses efeitos — restaurando o fluxo sanguíneo cerebral, regulando positivamente as proteínas de junção estreita essenciais para a integridade da BHE, reduzindo o dano à substância branca e suprimindo a neuroinflamação.

Experimentos in vitro com CECs estimuladas por TNF-α confirmaram que o 78c reduz a expressão de CD38 e a sinalização inflamatória, provavelmente por meio da modulação do eixo NOX4/eNOS — uma via que conecta o estresse oxidativo à regulação do óxido nítrico no endotélio vascular.

Esses achados são convincentes, mas apresentam ressalvas importantes. O estudo baseia-se em um único modelo animal e em um único composto inibidor, e a via mecanística precisa requer validação adicional. A tradução para humanos ainda está distante. Ainda assim, o CD38 emerge como um alvo farmacológico credível para a neuroproteção vascular na demência vascular.