Bloqueio do Hormônio do Envelhecimento DBI/ACBP Reverte o Declínio de Múltiplos Órgãos em Camundongos

A autofagia — o processo de autolimpeza celular — diminui com a idade, contribuindo para o acúmulo de organelas e proteínas danificadas que impulsionam a degeneração tecidual. DBI/ACBP (diazepam binding inhibitor / acyl CoA-binding protein) é um hormônio tecidual secretado conhecido por inibir a macroautofagia. Este estudo examina se o DBI/ACBP se acumula durante o envelhecimento e as doenças, e se bloqueá-lo terapeuticamente pode contrariar a patologia relacionada à idade em múltiplos sistemas orgânicos.

Em uma coorte humana de centenários residentes em casas de repouso, as concentrações plasmáticas de DBI/ACBP foram aproximadamente três vezes maiores do que em adultos mais jovens com idades entre 30 e 48 anos. De forma relevante, centenários hospitalizados devido à exacerbação de doenças apresentaram níveis ainda mais elevados do que centenários saudáveis. Níveis elevados de DBI/ACBP correlacionaram-se com indicadores clínicos adversos, incluindo pontuações elevadas no Índice de Comorbidade de Charlson, razão neutrófilo-linfócito elevada (um marcador de inflamação sistêmica) e função renal reduzida — associando o hormônio não apenas à idade cronológica, mas também à fragilidade biológica e à multimorbidade.

Em experimentos com camundongos, os pesquisadores utilizaram anticorpos monoclonais para neutralizar o DBI/ACBP circulante em diversos modelos distintos de envelhecimento. Em camundongos progeroides zmpste24-/- — que carregam uma mutação causadora de envelhecimento acelerado semelhante à síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford — a terapia com anti-DBI/ACBP melhorou a postura e a mobilidade, amenizou anomalias cutâneas e dentárias, reverteu a atrofia esplênica e melhorou tanto a função renal quanto os parâmetros sanguíneos. Esse amplo resgate fenotípico em múltiplos tecidos é notável, visto que a maioria das intervenções antienvelhecimento tende a apresentar efeitos específicos para determinados órgãos.

Em modelos de envelhecimento induzido por quimioterapia, nos quais cisplatina ou doxorrubicina foram utilizadas para desencadear senescência renal acelerada, a neutralização do DBI/ACBP suprimiu a fibrose renal e reduziu os marcadores de senescência celular. Em modelos cardíacos e hepáticos de envelhecimento induzido por doxorrubicina, o tratamento com anti-DBI/ACBP reduziu a expressão de CDKN1A/p21, um inibidor de quinase dependente de ciclina bem estabelecido e marcador canônico de senescência, tanto em cardiomiócitos quanto em hepatócitos. Para compreender a base mecanística da proteção cardíaca, a equipe realizou sequenciamento de RNA de núcleo único do tecido cardíaco. Essa análise transcriptômica de alta resolução revelou que o tratamento com anti-DBI/ACBP restaurou programas-chave de expressão gênica metabólica e cardioprotetora que haviam sido suprimidos pela doxorrubicina, sugerindo que o anticorpo reverte uma assinatura transcricional de envelhecimento, em vez de simplesmente reduzir a inflamação.

Em conjunto, esses dados estabelecem o DBI/ACBP tanto como um biomarcador quantitativo do envelhecimento patológico quanto como um indutor mecanístico da senescência multiorgan. Como o DBI/ACBP é mensurável no plasma e pode ser alvo de anticorpos — uma modalidade terapêutica bem estabelecida —, esses achados abrem um caminho translacional plausível para terapias antissenescência voltadas à melhora da expectativa de vida saudável em pacientes idosos ou com doenças crônicas.