Bloqueio da ACSL1 em Macrófagos Articulares Retarda a Osteoartrite em Camundongos

A osteoartrite (OA) é uma das doenças degenerativas mais prevalentes no mundo, causando dor substancial, incapacidade e elevados custos com saúde. Embora a erosão da cartilagem seja sua marca registrada, a membrana sinovial — particularmente suas populações de macrófagos — desempenha um papel crítico e subestimado na condução da inflamação e na progressão da doença. Este estudo buscou compreender como a reprogramação do metabolismo lipídico em macrófagos sinoviais contribui para a OA, com foco na ACSL1 (acil-CoA sintetase de cadeia longa 1), uma enzima que ativa ácidos graxos para destinos metabólicos subsequentes, incluindo oxidação e síntese de fosfolipídeos.

Os pesquisadores primeiro confirmaram a expressão elevada de ACSL1 no tecido sinovial de pacientes humanos com OA submetidos à cirurgia de substituição do joelho e em camundongos submetidos ao modelo cirúrgico de OA por desestabilização do menisco medial (DMM). A expressão correlacionou-se com a gravidade da sinovite. Utilizando macrófagos derivados de medula óssea (BMDMs) de camundongos C57BL/6, a equipe então silenciou a ACSL1 por meio de shRNA lentiviral antes de estimular as células com LPS para mimetizar condições inflamatórias. O silenciamento da ACSL1 atenuou a polarização M1 dos macrófagos (redução de iNOS) e diminuiu a secreção de IL-1, IL-6 e TNF-α, tendendo a preservar os marcadores M2. Por outro lado, a superexpressão de ACSL1 amplificou essas respostas inflamatórias.

Mecanisticamente, o silenciamento da ACSL1 reduziu a peroxidação lipídica — medida pelos níveis de MDA e 4-HNE — e atenuou a ativação da via IκB/NF-κB, um regulador mestre da expressão gênica inflamatória em macrófagos. Isso sugere que a ACSL1 promove inflamação ao direcionar ácidos graxos para reservas de fosfolipídeos suscetíveis à peroxidação, gerando espécies carbonílicas reativas que ativam o NF-κB. Importante destacar que os sobrenadantes de BMDMs com silenciamento de ACSL1 protegeram explantes de cartilagem da degradação ex vivo, reduzindo a expressão de MMP13 e ADAMTS5 e preservando o colágeno II.

In vivo, a injeção intra-articular de AAV sorotipo 5 carregando shACSL1 uma semana após a cirurgia de DMM resultou em progressão significativamente reduzida da OA às 8 semanas, evidenciada por menores escores OARSI, melhor preservação da arquitetura da cartilagem (coloração com azul de toluidina), menor hiperplasia do revestimento sinovial e menores escores de sinovite. Os marcadores de catabolismo da cartilagem (MMP13, ADAMTS5) foram reduzidos e os marcadores anabólicos (COL2) melhor mantidos no grupo AAV-shACSL1.

O estudo posiciona a ACSL1 como um ponto de controle metabólico que, quando regulada positivamente em macrófagos sinoviais, induz um estado pró-inflamatório e pró-oxidativo por meio da peroxidação lipídica e da ativação do NF-κB. O direcionamento da ACSL1 com silenciamento gênico intra-articular parece viável e eficaz em modelos pré-clínicos de OA, sugerindo uma via terapêutica translacional. As ressalvas incluem o uso de um único modelo traumático de OA em camundongos machos exclusivamente e a dependência de LPS — em vez de estímulos relevantes para a doença — nos experimentos in vitro.