Bloquear a interação entre a esclerostina e as células de gordura pode restaurar o equilíbrio de lipídios e glicose em camundongos

A osteoporose e o diabetes tipo 2 (T2DM) frequentemente coexistem em mulheres na pós-menopausa. A esclerostina, uma proteína que suprime a formação óssea, também parece prejudicar o metabolismo global de lipídios e glicose. O anticorpo aprovado romosozumabe, que atua principalmente na alça 2 (loop2) da esclerostina, forma osso e melhora o metabolismo em camundongos, mas as agências reguladoras alertaram para o risco cardiovascular. Um medicamento que mantivesse os benefícios sem esse risco seria valioso.

A equipe primeiro analisou dados de humanos e de camundongos. Em um acompanhamento comunitário de cerca de 5 anos, a esclerostina sérica aumentou em 119 pessoas após o diagnóstico recente de T2DM, em comparação com seus próprios valores basais. Entre as pacientes com osteoporose na pós-menopausa, aquelas com T2DM (n=24) tinham níveis mais altos de esclerostina, ácidos graxos livres, triglicerídeos, HbA1c e glicemia de jejum do que aquelas sem T2DM (n=22). Camundongos ovariectomizados alimentados com dieta rica em gordura (HFD) também apresentaram esclerostina mais alta e piores medidas metabólicas.

Em seguida, os pesquisadores testaram a alça 3 (loop3) da esclerostina, uma região que, em trabalhos anteriores da equipe, foi associada à supressão óssea, mas não ao efeito cardioprotetor da esclerostina. Camundongos portadores da esclerostina humana completa tinham coxins de gordura e adipócitos maiores, ácidos graxos livres mais altos, glicemia de jejum mais alta e pior tolerância à glicose e sensibilidade à insulina do que os camundongos selvagens. Camundongos com a loop3 deletada apresentaram melhora nessas medidas. O tratamento de camundongos knock-in de esclerostina por 12 semanas com Apc001OA, um aptâmero específico para a loop3 com meia-vida prolongada, reduziu o peso dos coxins de gordura e o tamanho dos adipócitos e melhorou o manejo da glicose, com alterações na fosforilação de IRS1/AKT no tecido adiposo.

Em camundongos alimentados com HFD, uma mutação na loop3 reduziu a massa de gordura e os ácidos graxos livres e melhorou o manejo da glicose sem alterar o peso corporal ou a ingestão alimentar, além de aumentar o osso trabecular e cortical e a resistência óssea. Em um estudo terapêutico, 8 semanas de Apc001OA reduziram o peso corporal, o peso do gWAT, os ácidos graxos livres e o tamanho dos adipócitos e melhoraram a tolerância à glicose e à insulina, de forma comparável em muitos aspectos à semaglutida usada como controle positivo. O Apc001OA não alterou a ingestão alimentar. Do ponto de vista mecanístico, ensaios de interação proteica identificaram LRP4 como um receptor da loop3 em adipócitos e, segundo o resumo, o bloqueio específico da interação loop3-LRP4 nos adipócitos atenuou o prejuízo metabólico causado pela esclerostina in vitro e in vivo (o texto fornecido está truncado antes desses experimentos).

Os resultados sugerem uma estratégia de precisão: inibir a sinalização loop3-LRP4 poderia tratar a perda óssea e a doença metabólica em conjunto, evitando a preocupação cardiovascular. As ressalvas são importantes: o trabalho foi realizado em grande parte em camundongos, os dados em humanos são pequenos e associativos, as alterações na expressão gênica foram por vezes inconsistentes entre os modelos (por exemplo, a expressão de genes lipídicos diminuiu nos camundongos knock-in, mas aumentou nos camundongos HFD) e a segurança cardiovascular em humanos continua sem ser testada.