Biolearn compara 39 relógios de envelhecimento e mostra que a precisão na estimativa da idade não prevê mortalidade

Os relógios de envelhecimento são amplamente usados hoje para estimar a idade biológica, mas compará-los é difícil. Cada um usa formatos de entrada, tecidos e dados de treinamento diferentes, e os conjuntos de dados de validação são fragmentados. Isso dificulta saber qual biomarcador é o melhor para cada finalidade, um obstáculo importante antes do uso clínico.

Para resolver isso, a equipe criou o Biolearn, uma biblioteca Python de código aberto. Ela padroniza 39 biomarcadores publicados (relógios de metilação do DNA, como Horvath, Hannum, PhenoAge, GrimAge, GrimAge2, DunedinPACE e relógios enriquecidos em causalidade, além dos preditores transcriptômicos tAge e da Idade Fenotípica baseada em exames de química sanguínea). As implementações foram verificadas com os desenvolvedores originais. O Biolearn oferece cerca de 2.000 conjuntos de dados pré-processados, incluindo 40 referências curadas manualmente, e sustenta o processamento, pelo ClockBase, de mais de 200.000 amostras do GEO. Inclui controle de qualidade, predição de sexo, tabagismo e IMC, imputação e deconvolução de seis tipos de células sanguíneas. Em um teste no qual 20% dos valores de metilação foram removidos, a imputação restaurou as predições de idade do relógio de Horvath (R de 0,853 para 0,953; MAE de 8,96 para 2,40 anos).

Para a idade cronológica, oito coortes públicas mostraram que o relógio de pele e sangue de Horvath foi o mais preciso (R2 médio = 0,88), seguido pelo de Hannum (0,81), pelo multitecidos de Horvath (0,78) e pelo Ying CausAge (0,77). Para mortalidade, a equipe avaliou 14 relógios em três coortes: o Normative Aging Study (N = 1.488), uma coorte do Massachusetts General Brigham (N = 500) e a Generation Scotland (N = 18.859). O GrimAge2 ficou em primeiro lugar ou próximo dele em todas (HR de 1,35, 2,08 e 2,57 por DP, respectivamente), embora o DunedinPoAm38 e o DunedinPACE tenham sido comparáveis no NAS. Um ponto crítico: a acurácia para a idade cronológica não se correlacionou com a predição de mortalidade (R = 0,12, P = 0,67).

Os resultados específicos por desfecho variaram. Na Generation Scotland, o GrimAge2 foi o mais forte para expectativa de vida saudável (HR 2,00), doença cardiovascular (1,70) e doença respiratória (4,38); o PhenoAge, para condições metabólicas (2,28); e o relógio de pele e sangue de Horvath, para câncer (1,73). No NAS, o DunedinPACE liderou para AVC, demência e expectativa de vida saudável. As associações com expectativa de vida saudável e expectativa de vida foram altamente correlacionadas entre os relógios. Os relógios se agruparam em dois grupos, com os relógios de comprimento do telômero e os AdaptAge se distinguindo. Os preditores tAge se correlacionaram com a idade (R de 0,68 a 0,90) em um pequeno conjunto de RNA-seq, e as proporções de células sanguíneas se associaram aos desfechos: uma maior fração de células NK foi protetora, enquanto neutrófilos e células T CD8 foram associados a risco.

Implicações: a escolha do biomarcador deve corresponder à pergunta, e o desvio da idade deve ser interpretado com cautela. Entre as ressalvas estão a sobreposição de dados de treinamento (por exemplo, Framingham, NHANES), modelos majoritariamente lineares, a variabilidade entre conjuntos de dados e as análises retrospectivas do NAS.