Além do Tolvaptan: Novos Medicamentos, Dietas e Terapias Gênicas que Visam os Cistos Renais

ADPKD é causada por mutações em <em>PKD1</em> (~85% dos casos) ou <em>PKD2</em> (~15%), que perturbam as proteínas policistina e desencadeiam o crescimento descontrolado de cistos por meio de upregulação de cAMP, hiperativação de mTOR e reprogramação metabólica em direção à glicólise aeróbica. Aos 70 anos, aproximadamente 70% dos pacientes necessitam de terapia de substituição renal. O tolvaptana, um antagonista do receptor V2 da vasopressina, desacelera o crescimento do volume renal total, mas apresenta risco de hepatotoxicidade e desafios de tolerabilidade, deixando uma grande necessidade não atendida.

No campo farmacológico, a metformina ativa o AMPK para suprimir tanto a secreção de fluidos mediada pelo CFTR quanto a proliferação celular mediada pelo mTOR. O ensaio randomizado TAME PKD (n=97) demonstrou que a metformina era segura e sugeriu uma perda anual de eGFR aproximadamente 1,37 ml/min/1,73m² menor, embora tenha carecer de poder estatístico e não tenha apresentado sinal no volume renal. O maior ensaio IMPEDE PKD (n=1.174) está em andamento. Os inibidores de SGLT2 apresentam uma dupla vantagem mecanística: dados em animais indicam que a supressão de HIF-1α pode desacelerar o crescimento dos cistos, mas a diurese osmótica poderia estimular secundariamente a vasopressina. Ensaios clínicos dedicados à ADPKD (NCT05510115; EMPA PKD) estão recrutando participantes. Os agonistas do receptor GLP-1 reduziram o crescimento dos cistos, normalizaram a estrutura mitocondrial e diminuíram a fibrose renal em camundongos com mutação em <em>Pkd1</em>; um ensaio com tirzepatida (NCT06582875) está em andamento, embora a upregulação de cAMP decorrente da sinalização GLP-1 mereça monitoramento. O ácido bempedoico, um inibidor da ATP citrato liase já utilizado para redução de LDL, ativa o AMPK e desacelerou o crescimento renal em modelos murinos de ADPKD, mas nenhum ensaio clínico humano para ADPKD foi iniciado até o momento.

As estratégias dietéticas visam aos mesmos nós metabólicos. As dietas cetogênicas elevam o beta-hidroxibutirato, que inibe mTOR e cAMP enquanto ativa o AMPK. O estudo KETO-ADPKD (n=42, 3 meses) demonstrou uma melhora estatisticamente significativa de 5% no eGFR versus um declínio de ~2% nos controles (p=0,027), com uma tendência não significativa de redução no volume renal. A restrição calórica suprime mTOR por meio de baixas razões ATP/AMP e redução da sinalização de nutrientes, com benefício consistente em modelos murinos. A alimentação com restrição de tempo mostra potencial, mas ainda não igualou a restrição calórica nos estudos em animais. Um ECR de 3 anos com ingestão agressiva de água não encontrou diferença significativa no volume renal total, prejudicado por desafios de adesão.

A terapia baseada em RNA representa a abordagem mais direcionada. O miR-17, parte do cluster miR-17-92, está upregulado tanto em modelos murinos de ADPKD quanto em pacientes humanos, e promove a cistogênese. O farabursen, um inibidor oligonucleotídeo antisense curto do miR-17, reduziu a razão peso renal/peso corporal e a proliferação de células epiteliais císticas em estudos pré-clínicos. Um ensaio pivotal de Fase 3 deverá iniciar o recrutamento em 2025 — potencialmente a primeira terapia de RNA aprovada para ADPKD. Separadamente, um fragmento truncado da policistina-1 (PC1) demonstrou suprimir a cistogênese e preservar a função renal, e o corretor de pequena molécula VX-407 visa restaurar a expressão funcional de PC1 em portadores de variantes de <em>PKD1</em>, oferecendo uma abordagem de medicina de precisão específica para a mutação, análoga aos moduladores de CFTR na fibrose cística.

No geral, o panorama de tratamento da ADPKD está mudando de um único agente aprovado para uma estratégia multipathway, potencialmente combinatória. A convergência de intervenções metabólicas, dietéticas, epigenéticas e genéticas cria oportunidades para regimes personalizados. No entanto, a maioria das terapias promissoras ainda se encontra em ensaios em fase inicial ou intermediária, e estudos grandes, de longo prazo e adequadamente dimensionados, que meçam tanto o volume renal quanto o eGFR, ainda são necessários.