Além do Hormônio do Crescimento: O GHRH Regula o Sono, a Energia e o Envelhecimento

O Hormônio Liberador do Hormônio do Crescimento (GHRH) foi paradoxalmente identificado pela primeira vez em tumores pancreáticos antes de ser confirmado como um peptídeo predominantemente hipotalâmico. Esta revisão de 2025 de Dieguez, López e Casanueva sintetiza o conhecimento atual sobre a biologia molecular do GHRH, seus papéis neuroendócrinos e suas funções pleiotrópicas emergentes, argumentando que sua importância fisiológica vai muito além da regulação clássica do GH.

Estruturalmente, o GHRH é um peptídeo de 44 aminoácidos derivado do prepro-GHRH, sendo que os primeiros 29 aminoácidos são suficientes para a plena atividade biológica. Ele sinaliza por meio de um receptor acoplado à proteína G de classe B (GHRHR), ativando as vias cAMP-PKA e MAPK para aumentar os níveis do fator de transcrição Pit-1 e a expressão do gene do GH. Sequenciamento recente de RNA em célula única em camundongos revelou a coexpressão de <em>Ghrh</em> com <em>Trh</em> em uma população glutamatérgica e com <em>Gal</em> em uma população GABAérgica no núcleo arqueado — sugerindo uma heterogeneidade funcional entre os neurônios de GHRH que anteriormente não era reconhecida.

O GHRH é o principal indutor da secreção pulsátil de GH, contraposta pela somatostatina. Modelos iniciais propunham pulsos alternados de GHRH/somatostatina, mas evidências mais recentes sustentam que a somatostatina é a principal reguladora da amplitude e da frequência dos pulsos de GH, com uma entrada tônica de GHRH. A descoberta da grelina adicionou complexidade ao sistema: o receptor de grelina (GHS-R1a) é expresso nos neurônios de GHRH, e a grelina modula a expressão do GHRH e o disparo neuronal. A grelina também estimula o GH independentemente do GHRH e pode atuar como antagonista funcional da somatostatina, embora o circuito neuronal preciso permaneça não esclarecido. Um mecanismo dependente de AMPK foi proposto para mediar as respostas do GH tanto ao GHRH quanto à grelina.

A interação da leptina com o GHRH evidencia a ligação entre o estado energético e o eixo do GH. A administração de leptina reverte a supressão da secreção de GH induzida pelo jejum em roedores e potencializa as respostas ao GHRH e ao GHRP-6. Contudo, diferenças entre espécies são notáveis: o jejum suprime o GH em roedores, mas o eleva em humanos, e a administração de leptina não altera significativamente a secreção de GH em sujeitos humanos. Crianças com mutações no receptor de leptina — mas não a deficiência de leptina em si — apresentam atraso precoce no crescimento e GH/IGF-1 abaixo do normal, ressaltando a importância da sinalização intacta da leptina.

Talvez mais intrigante seja o fato de que o GHRH promove o sono não-REM por um mecanismo independente do GH e o sono REM por meio do GH. A orexina-A (OX-A) inibe a secreção espontânea de GH ao estimular neurônios NPY (que impulsionam a liberação de somatostatina) e ao inibir neurônios de GHRH no núcleo paraventricular que se projetam para a eminência mediana. Isso posiciona o GHRH como um potencial mediador do efeito inibitório das orexinas sobre o sono REM. Pacientes com deficiência de orexina (narcolepsia) apresentam perfis anormais de secreção de GH e distúrbios metabólicos, vinculando ainda mais esses sistemas. Os autores solicitam futuros estudos de transcriptômica espacial e em célula única combinados com caracterização funcional para determinar se subpopulações distintas de neurônios de GHRH governam as funções de sono, metabólica e secretora de GH de forma independente.