Além do GLP-1: Agonistas de Receptores Duplos e Triplos Potencializam a Perda de Peso

Os agonistas do receptor GLP-1, como o semaglutide, remodelaram a abordagem dos médicos ao diabetes tipo 2 e à obesidade. No entanto, seus mecanismos apresentam limitações, levando cientistas a explorar a co-ativação de receptores hormonais relacionados — GIP e glucagon — para amplificar os benefícios metabólicos. Esta revisão sintetiza o panorama atual dessas estratégias com agonistas de múltiplos receptores.

Os agonistas duplos GLP-1/GIP, exemplificados pelo tirzepatide (já aprovado pela FDA), atuam engajando o receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose em conjunto com a sinalização GLP-1. Essa combinação modula tanto as vias centrais de apetite quanto o metabolismo periférico de gordura, aumentando a lipólise e a oxidação de gordura para promover uma redução de peso maior do que o GLP-1 isolado.

Os agonistas duplos GLP-1/glucagon adotam uma abordagem diferente, aproveitando a capacidade do glucagon de estimular a produção hepática de glicose, aumentar o gasto energético e mobilizar a gordura armazenada. De forma contraintuitiva, a associação do agonismo do glucagon com a atividade do GLP-1 evita os riscos hiperglicêmicos do glucagon isolado, criando um efeito metabólico complementar.

Os agonistas triplos GLP-1/GIP/glucagon representam a fronteira desse campo, com a maioria dos candidatos ainda em ensaios clínicos. Dados preliminares sugerem que esses agentes alcançam controle glicêmico e perda de peso semelhantes ou superiores em comparação aos agonistas duplos, potencialmente oferecendo benefícios aditivos em todas as três vias receptoras.

Uma ressalva importante é que os eventos adversos gastrointestinais — náusea, vômito, diarreia — permanecem prevalentes em todas as classes de multi-agonistas, espelhando o perfil de efeitos colaterais dos GLP-1 RAs tradicionais. Isso sugere que o impacto gastrointestinal é intrínseco ao mecanismo do GLP-1, e não algo que possa ser resolvido apenas pela diversificação de receptores. Os autores defendem a realização de ensaios comparativos rigorosos e diretos para esclarecer em quais situações os multi-agonistas oferecem vantagens clínicas genuínas em relação à monoterapia estabelecida com GLP-1.