O Beta-Hidroxibutirato Protege o Fígado da Sepse por Meio de uma Nova Modificação Proteica

Este estudo inovador revela como o β-hidroxibutirato (β-OHB), o principal corpo cetônico produzido durante o jejum ou dietas cetogênicas, protege o tecido hepático dos danos induzidos pela sepse por meio de um novo mecanismo de modificação proteica. A pesquisa aborda uma necessidade clínica crítica, uma vez que a disfunção hepática ocorre precocemente na sepse e aumenta significativamente o risco de mortalidade.

Utilizando modelos murinos e experimentos com cultura de células, os pesquisadores demonstraram que o β-OHB induz uma modificação química chamada β-hidroxibutirilação (Kbhb) na superóxido dismutase 2 (SOD2), uma enzima antioxidante mitocondrial essencial. Especificamente, o β-OHB modificou a lisina 68 na proteína SOD2, impedindo sua degradação pela maquinaria celular e estabilizando a enzima. Essa modificação aumentou a atividade enzimática da SOD2 e reduziu o acúmulo prejudicial de espécies reativas de oxigênio tanto em células hepáticas quanto em células imunes.

Nos experimentos de sepse, em que o lipopolissacarídeo (LPS) foi utilizado para induzir lesão hepática, camundongos pré-tratados com éster cetônico (que eleva os níveis de β-OHB) apresentaram redução significativa nos marcadores de lesão hepática, incluindo as enzimas ALT e AST. O efeito protetor foi perdido quando os pesquisadores utilizaram uma versão mutante da SOD2 que não podia ser modificada pelo β-OHB, comprovando que essa modificação específica era essencial para a proteção.

O mecanismo funciona suprimindo a ativação do inflamassoma NLRP3 em células imunes e prevenindo a morte celular programada em células hepáticas. Quando a SOD2 foi adequadamente modificada pelo β-OHB, ela manteve as defesas antioxidantes celulares, reduzindo a cascata inflamatória que impulsiona o dano orgânico relacionado à sepse.

Esses achados identificam uma via antioxidante anteriormente não reconhecida e sugerem potencial terapêutico da suplementação com cetonas no tratamento da sepse. No entanto, o estudo foi conduzido em camundongos, sendo necessários ensaios clínicos em humanos para confirmar a aplicabilidade clínica.