A autofagia não simplesmente diminui com a idade — ela se reconfigura de maneira diferente conforme o sexo e o tipo de célula

A autofagia comprometida é um marcador reconhecido do envelhecimento, e estudos em animais mostram que estimulá-la prolonga a expectativa de vida. Mesmo assim, as evidências diretas em humanos vivos são escassas. O fluxo autofágico, ou seja, a taxa com que as células realmente degradam material por meio dos lisossomos, não pode ser medido in vivo. Medidas estáticas comuns, como a contagem de autofagossomos, os níveis da proteína LC3 e a expressão de genes da autofagia, não conseguem distinguir uma maior formação de autofagossomos de uma degradação bloqueada. Isso deixa em aberto se a autofagia realmente diminui com a idade em pessoas e se ela acompanha a saúde.

A equipe usou a coorte de envelhecimento saudável do San Diego Nathan Shock Center, cujos participantes não tinham doenças crônicas e tinham de 23 a 80 anos. Os pesquisadores compararam a autofagia em tipos celulares humanos pareados por indivíduo: fibroblastos dérmicos de baixa passagem (N = 44 para os ensaios de fluxo), neurônios induzidos (iNs) convertidos diretamente desses fibroblastos (N = 22) e células mononucleares do sangue periférico (PBMCs; N = 23, principalmente linfócitos) recém-isoladas. O fluxo foi medido bloqueando a degradação lisossomal com cloroquina e quantificando o acúmulo resultante de LC3B. O RNA-seq em massa abrangeu fibroblastos (jovens de 23 a 33 anos, N = 4; mais velhos de 64 a 72 anos, N = 5) e iNs.

A transcrição contou uma história enganosa. Os fibroblastos de doadores mais velhos apresentaram 94 genes com expressão aumentada e 188 com expressão reduzida. Os módulos gênicos de macroautofagia, de componentes do autofagossomo e de montagem do autofagossomo estavam aumentados, embora alguns genes (ATG5, ATG7, ATG4C) tenham diminuído. Os iNs mostraram alterações mais fracas e mais variáveis. Os focos estáticos de LC3B não se correlacionaram com o fluxo em nenhum tipo celular, e a expressão gênica não previu a atividade funcional, de modo que a medição direta do fluxo foi essencial.

O próprio fluxo variou conforme o sexo e o tipo celular. Nos fibroblastos, o fluxo diminuiu com a idade nos homens (p = 0,021) e permaneceu estável nas mulheres (interação idade-sexo p = 0,075). Nos iNs, o fluxo aumentou com a idade nas mulheres (R² = 0,61, p = 0,02), com interação idade-sexo significativa (p = 0,001). O fluxo dos fibroblastos e o dos iNs não se correlacionaram nos mesmos indivíduos (homens r = -0,41; mulheres r = -0,46). O fluxo nas PBMCs não se associou à idade (p = 0,44), mas tornou-se mais heterogêneo, com tendência de aumento após cerca de 70 anos, sem efeito do sexo.

O fluxo também se relacionou à função, e a direção dependeu da idade. Considerando todos os participantes, um maior fluxo nas PBMCs correlacionou-se com menor frequência cardíaca de repouso (r = -0,61, p = 0,002), enquanto um maior fluxo nos iNs correlacionou-se com menor força de preensão (r = -0,51) e caminhada mais lenta (r = -0,52). Nos participantes com mais de 70 anos, um maior fluxo nas PBMCs associou-se a menor VO2 max (r = -0,75, p = 0,026), menor velocidade de caminhada (r = -0,78, p = 0,01) e maior tempo no teste de levantar da cadeira (r = 0,73, p = 0,02). Em um estudo piloto, 12 semanas de exercício leve reduziram o fluxo nas PBMCs, enquanto a função física melhorou.

Os autores concluem que a autofagia não diminui de maneira uniforme com a idade. O fluxo elevado no fim da vida pode ser uma resposta compensatória ao acúmulo de estresse, e não uma capacidade aumentada. Entre as ressalvas estão os subgrupos pequenos, o delineamento transversal, os modelos de cultura celular e um pequeno estudo piloto de exercício sem grupo controle descrito no texto disponível.