Apitegromabe reduz a perda muscular quase pela metade em adultos que estão emagrecendo com tirzepatida

Medicamentos baseados em incretinas, como a tirzepatida, produzem perda de peso expressiva, mas a massa magra representa cerca de 25-40% do peso perdido. A massa magra é composta principalmente por músculo esquelético, que sustenta a taxa metabólica, a sensibilidade à insulina, a força e a independência ao longo do envelhecimento. Preservá-la durante a perda de peso farmacológica é, portanto, uma grande necessidade não atendida. A miostatina, uma proteína da família TGF-beta, restringe o crescimento muscular, mas os medicamentos anteriores direcionados à miostatina fracassaram, em parte por falta de seletividade. O apitegromabe é um anticorpo totalmente humano que se liga às formas precursoras da miostatina e bloqueia sua ativação sem afetar outros membros da família TGF-beta. Ele já melhorou a função motora em ensaios clínicos de atrofia muscular espinhal.

O EMBRAZE foi um ensaio clínico de fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em sete centros nos EUA. Foram incluídos 102 adultos com sobrepeso ou obesidade (IMC de 27 a 45) entre junho e setembro de 2024. Os participantes receberam tirzepatida, com titulação de 2,5 mg a cada 4 semanas até o máximo de 15 mg por semana, associada a apitegromabe intravenoso 10 mg/kg a cada 4 semanas (n=51) ou placebo (n=51) por 24 semanas. Cerca de 82% eram mulheres, e a idade média era de aproximadamente 43 anos. Pessoas com diabetes, doença cardiovascular e muitas outras condições foram excluídas. A massa magra foi medida por DEXA, com uma avaliação adicional na semana 32.

O desfecho primário foi alcançado. Entre os 87 participantes que completaram o estudo e tinham exames na semana 24 (43 com apitegromabe, 44 com placebo), a massa magra diminuiu 1,6 kg com apitegromabe contra 3,5 kg com placebo, uma diferença de 1,9 kg (IC de 80% 1,2-2,7; P nominal=0,0014). Isso equivale a 54,9% menos perda de massa magra do que com placebo. A perda de peso total foi semelhante (11,2 vs 12,5 kg; P=0,29). A massa magra correspondeu a 14,6% da perda de peso total com apitegromabe contra 30,2% com placebo, enquanto a gordura correspondeu a 85,3% contra 69,5%.

A perda absoluta de gordura não foi significativamente diferente (8,5 vs 8,0 kg; P=0,57). As alterações na gordura visceral, subcutânea e do tronco também foram semelhantes. Na semana 32, oito semanas após a interrupção de ambos os tratamentos, persistiu uma vantagem de massa magra de 0,9 kg (IC de 80% 0,3-1,5; P nominal=0,048). Os dados farmacocinéticos mostraram que os níveis de apitegromabe e de miostatina latente atingiram um platô por volta da semana 16, o que é consistente com engajamento do alvo e saturação nessa dose. Não surgiram diferenças notáveis nos marcadores cardiometabólicos nem na função física.

Eventos adversos ocorreram em 76% do grupo apitegromabe e em 71% do grupo placebo. Eventos graves ocorreram em 1 participante por braço, e nenhum foi considerado relacionado ao apitegromabe. Náusea (39% vs 31%), fadiga (25% vs 12%) e cefaleia (22% vs 10%) foram mais frequentes com apitegromabe, em sua maioria leves. Um participante do grupo apitegromabe interrompeu o tratamento após elevação da creatina fosfoquinase decorrente de treino de força vigoroso. Três participantes (6%) apresentaram anticorpos antifármaco transitórios de baixo título, sem reações de hipersensibilidade.

Trata-se de uma prova de conceito, e não de evidência de melhor função ou de melhores desfechos. As análises de eficácia usaram os participantes que completaram o estudo. O nível de significância foi um permissivo 20% bilateral, sem correção para multiplicidade, e o estudo foi pequeno e majoritariamente feminino. A atividade física não foi monitorada de forma objetiva, e a DEXA não consegue separar o músculo do tecido magro influenciado pela água. Ainda não foi testado se a massa magra preservada se traduz em força, mobilidade ou saúde a longo prazo.