Proteína Antiangiogênica Endostatina Associada ao Risco de Pré-Eclâmpsia em Gestações com LES

Mulheres com lúpus eritematoso sistêmico (LES) apresentam taxas substancialmente mais elevadas de desfechos adversos na gravidez do que a população geral, incluindo pré-eclâmpsia, parto prematuro e nascimento de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG). Apesar das associações conhecidas com a atividade da doença e determinados autoanticorpos, os mecanismos moleculares que impulsionam essas complicações permanecem pouco compreendidos, e faltam biomarcadores preditivos confiáveis. Este estudo teve como objetivo preencher essa lacuna por meio de uma abordagem proteômica não enviesada.

A equipe se baseou na coorte prospectiva e multicêntrica sueca SLE-Placenta, que recrutou 83 mulheres grávidas com LES e 67 controles grávidas saudáveis entre 2018 e 2023. Amostras de sangue foram coletadas repetidamente ao longo dos três trimestres, no momento do parto e do sangue interviloso placentário. Um subconjunto de descoberta — seis gestações saudáveis não complicadas, oito gestações com LES não complicadas e oito gestações com LES complicadas por PIG — foi submetido à proteômica por espectrometria de massa sem marcação. Quatro proteínas apresentaram abundância significativamente aumentada em LES-PIG em comparação com LES não complicado: endostatina (Padj=0,0003), angiogenina (Padj=0,03), proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina 5 (Padj=0,03) e proteína 5 relacionada ao fator H do complemento (Padj=0,004).

Esses quatro candidatos foram então quantificados por ELISA em toda a coorte. Notavelmente, a validação não confirmou níveis elevados de nenhuma das quatro proteínas especificamente em gestações LES-PIG, sugerindo que os achados da descoberta podem ter sido limitados pelo tamanho reduzido da amostra ou por efeitos de lote. No entanto, um sinal distinto e clinicamente importante emergiu: endostatina e angiogenina estavam ambas significativamente elevadas no subgrupo de mulheres com LES que posteriormente desenvolveram pré-eclâmpsia, em comparação com aquelas que não desenvolveram.

A endostatina — um fragmento derivado do colágeno XVIII com potente atividade antiangiogênica — foi consistente e significativamente mais elevada em mulheres com LES em comparação com controles saudáveis ao longo de todos os trimestres (p≤0,0001). De forma crucial, a endostatina mostrou-se enriquecida no sangue interviloso placentário em relação ao sangue periférico, implicando fortemente a placenta como fonte primária de endostatina circulante na gestação com LES. Isso espelha achados na população geral com pré-eclâmpsia, na qual o desequilíbrio angiogênico — com fatores antiangiogênicos elevados, como sFlt-1, e PlGF pró-angiogênico suprimido — é uma característica fisiopatológica bem estabelecida.

A elevação paralela da angiogenina — uma proteína pró-angiogênica — ao lado da endostatina antiangiogênica em gestações com LES complicadas por pré-eclâmpsia sugere um ambiente angiogênico complexo e desregulado, em vez de simples supressão do crescimento vascular. Os autores propõem que a elevação persistente de endostatina ao longo das gestações com LES pode comprometer o desenvolvimento vascular placentário, aumentando a vulnerabilidade à pré-eclâmpsia. Esses achados estão alinhados com evidências anteriores de que o interferon-alfa, sabidamente elevado no LES e associado a PIG nessa coorte, também apresenta propriedades antiangiogênicas, sugerindo mecanismos patológicos convergentes.