Amycretina Reduz o Peso Corporal em 18% e Reverte a Esteatose Hepática em Roedores Obesos

A obesidade e suas consequências metabólicas — resistência à insulina, diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa — permanecem entre os maiores desafios de saúde global. Embora os agonistas do receptor GLP-1, como a semaglutida, tenham transformado o tratamento da obesidade, as vias de regulação do apetite ainda não são completamente abordadas por nenhum agente isolado. A amycretin (NNC0487-0111), desenvolvida pela Novo Nordisk, representa uma nova estratégia: um co-agonista unimolecular que ativa simultaneamente os receptores GLP-1 (GLP-1R) e os receptores de amilina (AMYRs), combinando em um único peptídeo os benefícios de dois sistemas hormonais complementares envolvidos na saciedade, no controle glicêmico e na homeostase energética.

In vitro, confirmou-se que a amycretin ativa GLP-1R humano, de camundongo e de rato, subtipos 1–3 do receptor de amilina e receptores de calcitonina, avaliados por ensaios de sinalização de cAMP em linhagens celulares de fibroblastos BHK e células COS-7. A potência foi comparada a compostos de referência, incluindo semaglutida, pramlintida, cagrilintida e calcitonina de salmão. De forma relevante, a amycretin manteve potência significativa em ambas as classes de receptores, superando uma limitação importante de tentativas anteriores de co-agonistas unimoleculares que apresentavam perdas de potência de 10 a 24 vezes em relação aos monoagonistas.

O principal experimento in vivo utilizou ratos obesos por dieta induzida (DIO) tratados por via subcutânea com amycretin durante 21 dias. Em comparação com os controles tratados com veículo, a amycretin reduziu a ingestão total de energia em 47% (veículo: 2.132–2.493 kcal vs. amycretin: 1.044–1.390 kcal, IC 95%). O peso corporal caiu 18% em relação à linha de base pré-tratamento no grupo amycretin, versus um ganho de 6,56–8,47% nos controles (p < 0,0001). Crucialmente, o gasto total de energia foi mantido — uma vantagem essencial, já que a maioria das intervenções para perda de peso desencadeia uma desaceleração metabólica compensatória que limita a eficácia a longo prazo. A calorimetria indireta não mostrou redução significativa no consumo de oxigênio ou na termogênese.

A sensibilidade à insulina foi avaliada por meio de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico em ratos DIO. Os animais tratados com amycretin necessitaram de taxas de infusão de glicose (GIR) significativamente maiores para manter a euglicemia, demonstrando sensibilidade à insulina periférica e hepática marcadamente melhorada. Em um modelo murino separado de doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), a amycretin melhorou os Escores de Atividade Histológica de MASLD, principalmente pela redução da esteatose hepática. Os marcadores inflamatórios e a fibrose também mostraram tendências de melhora. Estudos de acesso cerebral em camundongos com imuno-histoquímica confirmaram a distribuição da amycretin em regiões-chave de regulação do apetite, incluindo o núcleo arqueado hipotalâmico e a área postrema no tronco cerebral — regiões conhecidas por expressar tanto GLP-1R quanto AMYRs.

A farmacocinética do medicamento foi caracterizada em camundongos, ratos, minipigs e primatas não humanos, sustentando seu desenvolvimento como uma formulação subcutânea de administração semanal. Esses achados pré-clínicos fundamentam diretamente dois ensaios clínicos em andamento em humanos: um estudo oral de fase 1 com administração diária (NCT05369390) e um estudo subcutâneo semanal de fase 1b/2a (NCT06064006) em adultos com sobrepeso ou obesidade. Por ser uma molécula única, em vez de uma combinação de doses fixas (como o CagriSema), a amycretin oferece potenciais vantagens em consistência farmacocinética, simplicidade de formulação e titulação de dose — embora todas as conclusões permaneçam pré-clínicas e a confirmação translacional em humanos seja essencial.