Medicamento para Alzheimer donepezila aumenta a força muscular e a função mitocondrial em camundongos jovens

A perda de massa e de função muscular provoca fragilidade, quedas e menor resiliência em adultos mais velhos, e o exercício é a única intervenção amplamente aceita. A sinalização na junção neuromuscular (JNM) é central para a contração muscular e para a adaptação mitocondrial, e se deteriora com a idade. Isso levou os pesquisadores a perguntar se um fármaco que aumenta a sinalização da JNM poderia ajudar. O trabalho anterior da equipe havia constatado que adultos mais velhos com comprometimento cognitivo leve que tomavam donepezila (DON), um inibidor da acetilcolinesterase, apresentavam maior respiração mitocondrial no músculo esquelético do que os pares não tratados.

Para testar isso diretamente, a equipe tratou camundongos C57Bl/6N machos e fêmeas, a partir de cerca de 4 a 6 semanas de idade, durante 11 semanas. Os camundongos eram selvagens (WT) ou knockout de Cisd2 (Cisd2KO), um modelo com algumas características musculares semelhantes às do envelhecimento (atrofia, defeitos mitocondriais, comprometimento da proteostase), mas que não representa o envelhecimento verdadeiro. A DON foi administrada diariamente em uma guloseima aromatizada, na dose aproximada de 5 mg/kg. Coortes separadas também fizeram corrida em esteira três dias por semana, progredindo até sessões de 35 minutos. Os desfechos incluíram força de preensão, teste de suspensão em tela (screen hang), caminhada na barra (beam walk), labirinto em Y, calorimetria indireta, composição corporal, tamanho das fibras musculares, respiração mitocondrial ex vivo, síntese proteica com marcação por deutério e sequenciamento de RNA em camundongos WT.

Nos camundongos WT, a DON melhorou o tempo de suspensão em tela no ponto médio e a força de preensão ao final. Também aumentou o gasto energético fora do repouso e melhorou a respiração mitocondrial dependente de palmitato no gastrocnêmio. A DON associada ao exercício resultou em maior massa do quadríceps e menos escorregões na caminhada na barra ao final do estudo. Nos camundongos Cisd2KO, a DON aumentou o tempo de suspensão em tela no ponto médio e reduziu os escorregões na barra ao final. A DON interagiu com o exercício e alterou a respiração de estado 3 no gastrocnêmio dos Cisd2KO. No geral, os efeitos no modelo de envelhecimento acelerado foram mínimos.

Os resultados sugerem que a inibição da colinesterase pode beneficiar parcialmente a força e a qualidade muscular em animais jovens e saudáveis, com alterações acompanhando a melhora da respiração mitocondrial. Eles oferecem uma base plausível, embora não comprovada, para a observação anterior em humanos. O benefício não se estendeu de forma ampla ao modelo Cisd2KO, portanto não se sabe se o efeito se manteria em músculo verdadeiramente envelhecido ou doente.

Algumas ressalvas se aplicam. Os camundongos eram jovens, os tamanhos amostrais eram pequenos (cerca de 10 a 12 por linhagem, com poucos machos) e muitos desfechos foram testados, de modo que alguns achados podem ser fruto do acaso. O modelo Cisd2KO não é envelhecimento natural, e a dose e a via de administração não podem ser traduzidas diretamente para humanos. Apenas um subconjunto das medidas de força e função melhorou, e o estudo não testou animais idosos nem pessoas. Este resumo baseia-se no abstract e nos métodos disponíveis no texto fornecido; as seções detalhadas de resultados não estavam disponíveis. O trabalho gera hipóteses e não constitui evidência para uso clínico.