A pele envelhecida pode favorecer a osteoartrite de joelho ao enviar sinais inflamatórios de IL-36 para as articulações
Em camundongos, o envelhecimento da pele leva à perda de um "freio" mediado pela IL-36, inundando o sangue e as articulações com sinais inflamatórios que pioram a osteoartrite. Microagulhas aplicadas na pele bloquearam esse efeito.
Resumo
A osteoartrite está associada à inflamação sistêmica de baixo grau relacionada à idade, mas a origem dessa inflamação ainda não está clara. Pesquisadores descobriram que os queratinócitos da pele envelhecida perdem o antagonista do receptor de IL-36 (IL-36Ra), o freio da sinalização inflamatória da IL-36. Isso eleva os agonistas de IL-36 no sangue e nas articulações. Em camundongos, a pele precocemente envelhecida agravou a lesão da cartilagem, a sinovite e a dor após cirurgia no joelho. A remoção da pele envelhecida reduziu o dano, e a deleção de IL-36Ra apenas nos queratinócitos da pele agravou a osteoartrite. A IL-36 ativou vias inflamatórias e de senescência em condrócitos e fibroblastos sinoviais. O bloqueio da sinalização do IL-36R, inclusive com microagulhas aplicadas na pele contendo IL-36Ra ou com o anticorpo spesolimab, reduziu a osteoartrite em camundongos machos. As descobertas indicam que a pele pode ser uma fonte de inflamação sistêmica no envelhecimento das articulações, embora o trabalho seja pré-clínico.
Resumo Detalhado
A osteoartrite (OA) é comum em idosos e não existe nenhum medicamento aprovado que modifique a doença. A inflamação crônica de baixo grau relacionada ao envelhecimento é cada vez mais vista como um fator causal, mas sua origem não está clara. A pele é o maior órgão do corpo, e a pele envelhecida é frágil e inflamatória. A inflamação da pele também pode atingir as articulações, como ocorre na artrite psoriásica. Este estudo investigou se a pele envelhecida piora a OA por meio de fatores circulantes.
Os pesquisadores usaram vários modelos murinos de envelhecimento da pele: D-galactose tópica e nocaute de Zmpste24 específico em queratinócitos. Combinaram esses modelos com a cirurgia de desestabilização do menisco medial (DMM) para induzir OA no joelho. Camundongos envelhecidos com D-galactose apresentaram maior perda de cartilagem, sinovite, esclerose óssea, osteófitos e dor, além de MMP13 mais alta e colágeno II mais baixo. A remoção da pele envelhecida no momento da cirurgia reduziu substancialmente essas alterações. A injeção de soro de camundongos com pele envelhecida nos joelhos também agravou a erosão da cartilagem. A proteômica da epiderme de camundongos jovens (3 meses) e envelhecidos (18 meses) identificou a perda de IL-36Ra, um inibidor da sinalização do receptor de IL-36 produzido principalmente por queratinócitos.
O IL-36Ra diminuiu e os agonistas IL-36α/β/γ aumentaram em queratinócitos senescentes, no soro e nas articulações de camundongos envelhecidos e de envelhecimento precoce, e também em queratinócitos cultivados envelhecidos por UVB. Amostras de pele e soro de pacientes idosos com OA (cerca de 70 anos) mostraram o mesmo padrão em comparação com pessoas mais jovens sem OA (cerca de 35 anos). Em 15 pacientes com OA, os níveis de IL-36 no soro e no líquido sinovial foram correlacionados (R² de cerca de 0,32–0,47). O IL-36Ra diminuiu mais cedo na pele do que na cartilagem ou na sinóvia. A deleção de IL-36Ra específica em queratinócitos aumentou os agonistas sistêmicos de IL-36 e ativou as vias NF-κB, MAPK e JAK-STAT na pele, na cartilagem e na sinóvia. Ela piorou a OA e a dor induzidas por DMM e agravou a OA relacionada à idade aos 10 meses. O IL-36R foi encontrado em fibroblastos sinoviais (não em macrófagos) e em condrócitos. O meio de queratinócitos senescentes induziu senescência, citocinas inflamatórias e catabolismo nessas células. O knockdown de IL-36Ra ou de IL-36R reverteu esse efeito.
Segundo o resumo, a inibição intra-articular da sinalização de IL-36R reduziu a progressão da OA. Microagulhas carregadas com IL-36Ra recombinante de camundongo ou com spesolimab, um anticorpo anti-IL-36R já aprovado para psoríase pustulosa generalizada, também atenuaram a OA em camundongos machos. Isso sugere que a administração sustentada e direcionada à pele pode ser uma estratégia modificadora da doença.
Ressalvas: o trabalho foi feito principalmente em camundongos machos, e o texto fornecido foi truncado antes dos dados de intervenção e de microagulhas, de modo que esses detalhes se baseiam no resumo. Os dados em humanos são pequenos e comparam pessoas jovens saudáveis com pacientes idosos com OA, de modo que idade e doença se confundem. Ainda não foi testado se a pele é a principal fonte de IL-36 em humanos, nem se as microagulhas funcionam em pessoas.
Principais Descobertas
- Removing D-galactose-aged skin at the time of knee surgery reduced cartilage damage, synovitis, osteophytes and pain in mice.
- Aged and senescent keratinocytes lost IL-36Ra and raised IL-36 agonists in skin, serum and joints in mice and in older OA patients.
- Keratinocyte-specific IL-36Ra deletion worsened surgically induced and age-related OA, activating NF-κB, MAPK and JAK-STAT signaling in joint tissues.
- IL-36 signaling drove senescence, inflammation and catabolism in chondrocytes and synovial fibroblasts, reversed by IL-36Ra or IL-36R knockdown.
- Per the abstract, skin microneedles delivering IL-36Ra or spesolimab attenuated OA in male mice.
Metodologia
Estudo pré-clínico que combinou modelos de envelhecimento da pele em camundongos (D-galactose tópica, nocaute de Zmpste24 em queratinócitos e camundongos naturalmente envelhecidos) e nocaute condicional de IL-36Ra em queratinócitos com osteoartrite (OA) induzida por cirurgia DMM. As avaliações incluíram histologia (OARSI), imunocoloração, ELISA, RNA-seq, proteômica, teste de dor com filamentos de von Frey e culturas in vitro de queratinócitos, condrócitos e fibroblastos. As amostras humanas de pele, soro e líquido sinovial foram pequenas (n=5–15 por grupo) e compararam pacientes jovens sem OA com pacientes mais velhos com OA.
Limitações do Estudo
Os experimentos foram realizados principalmente em camundongos machos com OA induzida cirurgicamente, de modo que a generalização para mulheres e para a OA em humanos é incerta. Os dados em humanos foram limitados e confundidos pela idade versus o estado da doença, e a correlação entre IL-36 sérica e sinovial não prova origem cutânea. O texto fornecido foi truncado antes dos experimentos de intervenção e de microagulhas, de modo que esses resultados foram resumidos apenas a partir do resumo do artigo.
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