Vacina ABvac40 para Alzheimer Demonstra Forte Segurança e Resposta Imune em Ensaio de Fase 2

A pesquisa sobre a doença de Alzheimer tem se concentrado há muito tempo na agregação de Aβ42 em placas cerebrais, mas o Aβ40 — a principal espécie de amiloide depositada nas paredes dos vasos sanguíneos cerebrais — recebeu muito menos atenção terapêutica. A angiopatia amiloide cerebral (CAA), impulsionada em grande parte pelo Aβ40, afeta aproximadamente 80% dos pacientes com Alzheimer e acelera independentemente o declínio cognitivo. O ABvac40 é uma imunoterapia ativa baseada em peptídeos (vacina) desenvolvida especificamente para atingir o Aβ40. Ele conjuga o fragmento C-terminal Aβ33-40 à hemocianina de lapa-burro (KLH) como proteína carreadora, formulado em um adjuvante com viés Th2 destinado a elicitar uma robusta produção de anticorpos pelas células B, evitando a ativação de células T específicas para Aβ que causou meningoencefalite fatal nos estudos anteriores com a vacina AN1792.

O ensaio clínico de fase 2 AB1601 recrutou 124 pacientes com idades entre 55 e 80 anos com comprometimento cognitivo leve amnéstico (a-MCI) ou doença de Alzheimer muito leve (vm-AD), definidos por pontuações MMSE de 24–30 e pontuação global CDR de 0,5. Os participantes foram randomizados na proporção 1:1 para ABvac40 (n=64) ou placebo (n=60) em 23 centros na França, Itália, Espanha e Suécia. O esquema posológico compreendeu cinco injeções subcutâneas mensais de 0,2 mg do peptídeo imunogênico, seguidas de um reforço no décimo mês, com acompanhamento de 18 a 24 meses. Vale destacar que a positividade no PET amiloide não foi exigida para a inclusão no estudo, refletindo uma população pragmática em estágio inicial.

Nos desfechos primários de segurança, eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) ocorreram em 90,6% dos receptores de ABvac40 versus 93,3% dos receptores de placebo — estatisticamente comparáveis. Os TEAEs graves também foram semelhantes: 26,6% (ABvac40) versus 26,7% (placebo). Criticamente, nenhum caso de ARIA-edema (ARIA-E) ou meningoencefalomielite foi observado em nenhum dos grupos. As taxas de ARIA-hemorragia (ARIA-H) foram de 12,5% no grupo ABvac40 e 15,0% no grupo placebo, sem diferença significativa entre os grupos. Este perfil de segurança é notavelmente mais limpo do que o observado com os anticorpos monoclonais anti-Aβ42 aprovados lecanemab e donanemab, que apresentam riscos consideráveis de ARIA-E.

Quanto à imunogenicidade — o desfecho primário de eficácia — o ABvac40 induziu uma resposta de anticorpos específica e sustentada no plasma contra o Aβ40. Importantemente, anticorpos anti-Aβ40 também foram detectáveis no líquido cefalorraquidiano (LCR), confirmando a penetração da resposta imune no sistema nervoso central (SNC). Os anticorpos foram altamente específicos para o Aβ40 e reconheceram múltiplos estados de agregação do peptídeo. Essa penetração no LCR é clinicamente relevante porque sugere que a resposta imune pode alcançar os depósitos de amiloide vascular no cérebro.

Os desfechos exploratórios secundários mostraram tendências favoráveis para o ABvac40 em relação ao placebo nas escalas cognitivas e nas medidas volumétricas de atrofia cerebral por ressonância magnética, embora o ensaio não tenha sido dimensionado para conclusões definitivas de eficácia nesses desfechos. Os autores ressaltam que esses sinais são geradores de hipóteses e justificam investigação em ensaios maiores e adequadamente dimensionados. As limitações incluem a ausência de confirmação obrigatória por PET amiloide no início do estudo, o tamanho amostral relativamente pequeno para conclusões de eficácia, e o fato de o estudo ter sido financiado pela Araclon Biotech-Grifols, a desenvolvedora da vacina. Os resultados da Parte B do ensaio (extensão crossover de 18 meses) ainda não foram divulgados. No geral, o ABvac40 representa uma abordagem mecanisticamente distinta para a imunoterapia do Alzheimer, que pode complementar as estratégias anti-Aβ42 existentes ao abordar o componente de amiloide vascular da doença.