Uma única biópsia de tumor revela como as populações de células mudam ao longo do tempo

Tumores e tecidos inflamados evoluem por meio de interações entre tipos celulares ao longo de dias a semanas, mas uma biópsia humana fornece apenas um instantâneo no tempo. Biópsias repetidas são impraticáveis, e modelos em camundongos, organoides e cocultura não têm o contexto nativo do tecido humano. Uma forma de inferir a dinâmica a partir de uma única amostra permitiria que pesquisadores e médicos estudassem o circuito do tecido e, possivelmente, prevessem a resposta ao tratamento.

Os autores apresentam a reconstrução da dinâmica tecidual em uma única amostra (OSDR, do inglês one-shot tissue dynamics reconstruction). Usando dados de proteômica espacial (citometria de massa por imagem), eles registram, para cada célula, seu tipo e o número e os tipos de células em um raio de 80 µm. A divisão celular é definida por limiares de Ki67, e a regressão logística aprende a probabilidade de divisão em função da composição da vizinhança. Assume-se que a remoção é constante para cada tipo celular, aproximada pela taxa média de divisão. Essas regras alimentam simulações espaciais estocásticas e produzem retratos de fase que mostram pontos fixos e bacias de atração. Simulações das quatro topologias possíveis de duas células mostraram que alguns milhares de células de cada tipo bastam para recuperar dinâmicas conhecidas.

Em 715 biópsias de câncer de mama (859.710 células), as contagens da vizinhança previram o Ki67 de forma significativa (P < 10^-13). O retrato de fase fibroblasto-macrófago inferido continha um ponto fixo de fibrose quente (os dois tipos celulares), um ponto fixo de fibrose fria (apenas fibroblastos) e um ponto semiestável rico em macrófagos, em concordância com medições de cocultura in vitro. Uma densidade tumoral maior deslocou o sistema para o estado quente. A fibrose quente esteve associada a pior sobrevida (mediana de 132 vs 192 meses; log-rank P = 0,0046) e permaneceu significativa após o controle pelo número de células tumorais. Os resultados se mantiveram em duas outras coortes (1.012 pacientes, 2,1 milhões de células).

Para células T e B, a OSDR inferiu um sistema excitável: um estado zero estável, mas uma densidade de células T acima de um limiar desencadeia um pulso de células T, depois de células B, seguido de colapso e de um período refratário. Um modelo 3D indicou que as células T CD4 iniciam o pulso e que as células B fornecem retroalimentação negativa. Na doença triplo-negativa, o pulso terminou com células B estáveis, em vez de colapso, de forma consistente com a alta infiltração linfocitária. No ensaio NeoTRIP (279 pacientes; quimioterapia vs quimioterapia mais anti-PD-L1), a OSDR aplicada a biópsias do início do tratamento previu o colapso das células tumorais em respondedores, mas não em não respondedores.

Ressalvas: o texto completo disponibilizado foi truncado antes dos resultados detalhados do ensaio. A abordagem assume que a divisão depende da composição atual da vizinhança, usa uma taxa de morte constante porque não existe um marcador de morte adequado e ignora o influxo massivo de células. As previsões são inferências baseadas em modelos, validadas principalmente em um conjunto de dados de cocultura e em dados retrospectivos, sem teste prospectivo.