Uma bactéria intestinal pode restaurar a barreira intestinal contra medicamentos que enfraquece com a idade

Por que isso importa: Adultos mais velhos apresentam mais reações adversas a medicamentos, frequentemente atribuídas ao declínio da função hepática e renal. O transportador de efluxo intestinal glicoproteína P (P-gp, codificada por ABCB1) é outro fator contribuinte, potencialmente modificável. Ela fica na superfície das células do revestimento intestinal e bombeia os medicamentos de volta para o intestino, limitando sua absorção. Uma P-gp mais fraca aumenta a exposição sistêmica a medicamentos substratos, como os anticoagulantes orais diretos e a digoxina. A causa desse declínio relacionado à idade permanecia incerta.

O que foi estudado: A equipe combinou farmacologia clínica, dados de célula única humanos e experimentos em camundongos. Os pesquisadores reuniram estudos farmacocinéticos de medicamentos substratos da P-gp e usaram modelagem de farmacocinética (PK) populacional e de PK de base fisiológica com o dabigatrano, um medicamento-sonda da P-gp. Também reuniram ensaios randomizados de anticoagulantes e analisaram transcriptomas de célula única publicados do epitélio intestinal humano em diferentes faixas etárias. Em camundongos C57BL/6, compararam animais jovens (3 meses) e idosos (22–26 meses), medindo a P-gp por western blot, mRNA e imuno-histoquímica no jejuno e no íleo. Eles também expuseram células Caco-2 à água fecal de camundongos jovens, de meia-idade e idosos, e de humanos jovens e idosos. O resumo afirma que, em seguida, foram usados modelos integrados de multiômica e de camundongos pré-tratados com antibióticos para identificar os micróbios e metabólitos responsáveis.

Principais resultados: Os dados agrupados mostraram exposição aos medicamentos cerca de 2 vezes maior e variabilidade interindividual cerca de 150% maior em adultos mais velhos. A modelagem do dabigatrano indicou menor atividade da P-gp intestinal em pacientes com 75 anos ou mais do que naqueles de 60 a 74 anos, independentemente de dados demográficos, débito cardíaco e função renal. As simulações sugeriram que apenas o comprometimento da P-gp no jejuno e no íleo poderia dobrar a exposição. Nos ensaios agrupados de anticoagulantes, pacientes com 75 anos ou mais tiveram mais sangramentos graves, e inibidores da P-gp coadministrados acrescentaram risco adicional. Os dados de célula única mostraram queda da expressão de ABCB1 com a idade. Camundongos idosos apresentaram proteína e mRNA de P-gp significativamente menores no jejuno e no íleo, e menos P-gp localizada na membrana na imuno-histoquímica. Segundo o resumo, Odoribacter splanchnicus diminui com a idade. Essa bactéria codifica a GDP-manose 4,6-desidratase (GMDS) e a GDP-L-fucose sintase (TSTA3) e, assim, pode produzir GDP-L-fucose. Esse metabólito promove a fosforilação de eIF4E e ativa a expressão de ABCB1 dependente de c-Jun, restaurando o efluxo de xenobióticos.

Implicações: Os achados delineiam um eixo microbiota-metabólito-transportador que mantém a desintoxicação intestinal. Suplementar a bactéria ou seu metabólito poderia, em princípio, ajudar a prevenir a toxicidade de medicamentos em adultos mais velhos.

Ressalvas: A evidência mecanística vem de camundongos e modelos celulares, e os dados humanos são em grande parte correlacionais e farmacométricos. O texto disponível para esta revisão terminou no meio dos resultados, de modo que os detalhes dos experimentos com água fecal, metabolômica e de reversão foram extraídos do resumo. Não foi testado se aumentar a GDP-L-fucose ou O. splanchnicus altera a exposição aos medicamentos ou a segurança em humanos.