38 relógios de envelhecimento específicos por sexo revelam como homens e mulheres envelhecem de maneira diferente em todos os órgãos

Os relógios de envelhecimento biológico, modelos de IA que preveem a idade a partir de ressonância magnética, proteínas sanguíneas ou metabólitos, foram propostos como ferramentas para avaliar intervenções geroprotetoras, estratificar pessoas em risco de doenças relacionadas à idade e, potencialmente, selecionar participantes para ensaios clínicos. Quase todos foram treinados com homens e mulheres agrupados, assumindo implicitamente que o envelhecimento é igual nos dois sexos. Isso importa porque as mulheres vivem mais, mas acumulam mais morbidade no fim da vida e carregam uma carga desproporcional de doença de Alzheimer, enquanto os homens desenvolvem doenças cardiometabólicas mais cedo. Este estudo perguntou se uma abordagem estratificada por sexo revela o que os modelos agrupados escondem.

Usando dados do consórcio MULTI, a equipe treinou relógios femininos e masculinos separados em 15 sistemas de órgãos e três camadas ômicas (ressonância magnética de órgãos, proteômica plasmática e metabolômica). Após a exclusão dos modelos com sobreajuste, restaram 38 relógios: 20 femininos e 18 masculinos. O erro de predição foi de cerca de 5 anos, comparável ao de modelos agrupados anteriores. Em uma comparação pareada, os relógios adiposos estratificados por sexo tiveram desempenho superior ao dos agrupados e se degradaram menos em dados de validação (hold-out). Um alerta: o relógio proteômico ocular masculino teve um erro razoável (~6 anos), mas nenhuma correlação com a idade (r=0,024, P=0,7), de modo que são necessárias várias métricas. A maioria dos pares feminino-masculino diferiu significativamente. As exceções foram os relógios de ressonância magnética do baço, do pâncreas e do tecido adiposo e o relógio proteômico reprodutivo feminino.

No âmbito genético, o GWAS encontrou 359 pares locus-relógio. A herdabilidade foi maior nas mulheres para os relógios proteômico hepático, de ressonância magnética do fígado e metabólico, e maior nos homens para os relógios metabolômico imunológico, proteômico da pele e de ressonância magnética do baço. A poligenicidade também divergiu: o relógio proteômico endócrino foi mais poligênico nas mulheres (0,045 vs 0,004), e o relógio proteômico imunológico, nos homens (0,06 vs 0,016). A randomização mendeliana encontrou 103 vínculos de doença para relógio e 63 de relógio para doença, a maioria específica de um sexo. Por exemplo, a predisposição genética a distúrbios do sono acelerou o envelhecimento metabólico imunológico apenas nas mulheres. O modelo agrupado com tamanho amostral equiparado não mostrou efeito significativo.

As análises com 2.923 proteínas plasmáticas não encontraram efeitos com sinal invertido, mas revelaram sinais distintos específicos de cada sexo. SLITRK1 acompanhou a idade cerebral apenas nas mulheres, enquanto os homens tiveram oito proteínas exclusivas, incluindo GDF15. O relógio do baço masculino esteve associado a 46 proteínas, incluindo TNF, contra quatro nas mulheres. No acompanhamento do UK Biobank, as mulheres tiveram 5 relógios ligados a 4 doenças (razões de risco de ~1,25 a 1,5; relógio metabólico e transtorno bipolar ~3,9). Os homens tiveram 15 pares relógio-doença, incluindo idade proteômica do coração e fibrilação atrial. A mortalidade esteve associada a 12 relógios nas mulheres e 14 nos homens.

No ADNI, a idade cerebral não previu a progressão de cognitivamente normal para comprometimento cognitivo leve (CCL) em nenhum dos sexos. Para a progressão de CCL para doença de Alzheimer, a razão de risco foi de 1,74 (IC 95% 1,45-2,08) por DP nos homens e de 2,25 (1,77-2,86) nas mulheres. No ensaio pré-clínico A4 com solanezumabe, as mulheres com cérebros de aparência mais jovem tiveram pontuações cognitivas mais altas que os homens na semana 240 (P=0,0038), enquanto os que apresentavam envelhecimento cerebral acelerado, de ambos os sexos, declinaram significativamente (P<0,001).

Os autores ressaltam que os modelos estratificados por sexo, os agrupados e os de interação com o sexo são complementares, não concorrentes. Os relógios específicos por sexo não são universalmente melhores, e muitos processos de envelhecimento são compartilhados. Os dados de GWAS específicos por sexo ainda são limitados, e os resultados são associações e inferência estatística, não evidência para intervenções personalizadas por sexo.