Estudo de 15 Anos do WHI Constata que a Terapia Hormonal Não Altera Biomarcadores Sanguíneos do Alzheimer

A questão de saber se a terapia hormonal (TH) protege ou acelera a doença de Alzheimer (DA) em mulheres pós-menopáusicas é debatida há décadas, mas evidências biológicas sólidas provenientes de ensaios randomizados que meçam biomarcadores sanguíneos diretamente têm sido escassas. Esta análise secundária do Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) representa uma das tentativas mais rigorosas até o momento para responder a essa questão, aproveitando o desenho randomizado dos ensaios originais do WHI e biomarcadores plasmáticos de DA recentemente mensurados a partir de amostras de sangue arquivadas, coletadas com quase 15 anos de intervalo.

O estudo inscreveu 7.479 mulheres pós-menopáusicas cognitivamente sem comprometimento, com idades entre 65 e 79 anos, provenientes de 39 centros clínicos nos EUA, entre 1996 e 1999. Para esta análise de biomarcadores, 2.784 mulheres tiveram medições plasmáticas na linha de base, e 967 delas realizaram uma segunda coleta de sangue em 2012–2013, em média 15,1 anos depois (DP 0,6). A idade média no momento da inscrição era de 69,9 anos (DP 3,8) e de 84,2 anos na visita de acompanhamento. A amostra foi racialmente diversificada: 73,1% brancas, 18,5% negras, 7,3% hispânicas/latinas, 4,7% asiáticas e proporções menores de outros grupos. As mulheres participaram de um de dois ensaios randomizados duplo-cegos: estrogênios equinos conjugados (CEE) orais 0,625 mg/dia versus placebo para mulheres com histerectomia prévia, ou CEE mais acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg/dia versus placebo para mulheres com útero intacto.

Cinco biomarcadores plasmáticos foram mensurados no University of Minnesota Advanced Research and Diagnostics Laboratory em 2024, utilizando ensaios Simoa de última geração: p-tau217 (ALZpath Simoa v2), p-tau181 (Simoa v2), razão Aβ42:Aβ40, GFAP e NfL. Os biomarcadores foram transformados em log₂ e padronizados antes da análise. Modelos lineares de efeitos mistos com interceptos e inclinações aleatórias e uma matriz de covariância não estruturada estimaram as taxas de mudança por década por braço de tratamento. Os modelos foram ponderados para o desenho de amostragem de biomarcadores e ajustados para a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) variável no tempo.

Todos os cinco biomarcadores apresentaram piora significativa — indicando acúmulo de patologia de Alzheimer — em todos os grupos de tratamento ao longo do acompanhamento de 15 anos, consistente com a trajetória esperada do envelhecimento. No entanto, os termos críticos de interação tratamento-por-tempo foram não significativos para todos os biomarcadores em ambos os ensaios. Nem o CEE isolado nem o CEE mais acetato de medroxiprogesterona acelerou ou desacelerou a progressão de qualquer biomarcador de DA em comparação ao placebo. Os intervalos de confiança de 95% para todos os coeficientes beta (representando a taxa diferencial de mudança por década nos grupos TH versus placebo) cruzaram zero, indicando ausência de diferença estatisticamente significativa.

Os autores apontam diversas limitações importantes. As formulações de TH do WHI — CEE oral em doses relativamente altas — podem não ser generalizáveis para regimes modernos que utilizam doses menores, estradiol transdérmico ou progesterona micronizada. Ambos os ensaios foram interrompidos precocemente (o braço combinado em 2002, o braço de estrogênio isolado em 2004) devido a sinais de dano, e a adesão diminuiu ao longo do tempo, potencialmente diluindo qualquer efeito biológico sobre os biomarcadores mensurados anos após a descontinuação. Apenas dois pontos de coleta de sangue estavam disponíveis, impedindo a análise de trajetórias longitudinais. A subamostra de biomarcadores também apresentou associações atenuadas e não significativas da TH com MCI incidente/demência em relação à coorte completa do WHIMS, sugerindo alguns efeitos de seleção. Apesar da robusta randomização, o ensaio de estrogênio isolado apresentou desequilíbrios basais menores em diabetes, hipertensão e colesterol HDL entre os grupos.