O 1,5-Anidrogluicitol Agrava a Insuficiência Hepática Aguda ao Bloquear uma Via Protetora Fundamental

A insuficiência hepática aguda (IHA) apresenta alta mortalidade em curto prazo e opções terapêuticas limitadas além do transplante de fígado. Identificar os fatores metabólicos que impulsionam a progressão da IHA é, portanto, uma prioridade clínica. Este estudo investigou se o 1,5-anidroglucitol (1,5AG), um poliol anteriormente identificado como acumulado no tecido hepático durante a IHA e correlacionado com desfechos clínicos em pacientes com insuficiência hepática, desempenha um papel causativo no agravamento da doença.

Os pesquisadores estabeleceram um modelo de IHA em camundongos machos C57BL/6J por meio de injeção intraperitoneal de LPS (10 µg/kg) e D-galactosamina (400 mg/kg). Os camundongos receberam 1,5AG por gavagem (5 µL/g de solução a 10 mg/mL) diariamente por sete dias antes da indução da IHA. O pré-tratamento com 1,5AG elevou significativamente ALT e AST séricos, agravou os danos histológicos — incluindo degeneração vacuolar, necrose e hemorragia — e aumentou a mortalidade em 24 horas em comparação ao grupo com IHA isolada. Notavelmente, o 1,5AG isoladamente não alterou a função hepática em camundongos saudáveis, sugerindo que seus efeitos deletérios são dependentes do contexto.

Para compreender os mecanismos envolvidos, a equipe realizou sequenciamento de mRNA no tecido hepático. Entre os 153 genes diferencialmente expressos entre os grupos com IHA e com IHA tratada com 1,5AG, a análise de vias KEGG destacou a via de sinalização PPAR como uma das principais afetadas, juntamente com o metabolismo do retinol e o metabolismo do ácido araquidônico. O Western blot confirmou que a expressão proteica de PPARα estava reduzida em camundongos com IHA e foi ainda mais suprimida pelo 1,5AG. A sinalização upstream de AMPK (tanto AMPKα quanto phospho-AMPKα) foi igualmente atenuada. O alvo downstream de PPARα, o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), conhecido por suas propriedades hepatoprotetoras e anti-apoptóticas, também foi adicionalmente reduzido pelo 1,5AG. Os marcadores de apoptose caspase-3 clivada e a razão Bax/Bcl-2 estavam elevados na IHA e foram ainda mais aumentados com o 1,5AG, confirmados pela coloração TUNEL.

Para testar se a redução do 1,5AG poderia ser terapêutica, os camundongos foram pré-tratados com empagliflozina (EMPA, 10 mg/kg/dia por 14 dias), um inibidor de SGLT2 conhecido por reduzir os níveis de 1,5AG. A EMPA reduziu significativamente o 1,5AG sérico e hepático, diminuiu ALT e AST, melhorou a histopatologia, restaurou a expressão de PPARα, p-AMPKα, AMPKα e FGF21, e reduziu os marcadores de apoptose. Por fim, a ativação direta de PPARα com WY14643 (6 mg/kg IV, 2 horas antes da modelagem) resgatou os camundongos com IHA tratados com 1,5AG, reduzindo os níveis de enzimas hepáticas, melhorando a histologia e atenuando a apoptose de hepatócitos — confirmando que a supressão de PPARα é o nó mecanístico central pelo qual o 1,5AG exerce seus efeitos deletérios.

Esses achados estabelecem o 1,5AG não apenas como um biomarcador, mas como um mediador patogênico ativo na IHA, atuando por meio da supressão do eixo AMPK-PPARα-FGF21 para promover a apoptose de hepatócitos. A redução farmacológica do 1,5AG ou a restauração da atividade de PPARα representa uma nova via terapêutica que merece ser investigada em contextos clínicos.