MASLD Explicada: Mecanismos, Auge Global y Tratamientos Emergentes

La MASLD se ha convertido en la enfermedad hepática crónica más prevalente del planeta, afectando a un estimado del 25–30% de la población adulta mundial y hasta al 70% de quienes padecen diabetes tipo 2. Los modelos de proyección sugieren que más del 55% de los adultos en todo el mundo se verán afectados para 2040, con un 20–30% progresando hacia la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), una forma más grave de la enfermedad. La condición conlleva enormes costes económicos —superiores a los 100 000 millones de USD anuales en gastos sanitarios directos a nivel mundial— y se encuentra actualmente entre las principales indicaciones de trasplante hepático en los países occidentales (~20,3% de todos los trasplantes).

La revisión examina cómo los diversos tipos celulares del hígado —hepatocitos, células de Kupffer, células estrelladas hepáticas, células endoteliales sinusoidales hepáticas y colangiocitos— pasan de una función saludable coordinada a estados patológicos que impulsan la esteatosis, la inflamación y la fibrosis. La disfunción mitocondrial emerge como un nodo crítico: las mitocondrias deterioradas reducen la oxidación de ácidos grasos, elevan las especies reactivas de oxígeno, promueven la acumulación de lípidos y amplifican la señalización inflamatoria, acelerando la progresión de la esteatosis a la MASH.

Más allá de los factores de riesgo metabólicos (resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad), los autores destacan factores del estilo de vida frecuentemente subestimados. Una dieta de estilo occidental (alta en grasas y azúcares) remodela la microbiota intestinal —elevando Blautia producta y el metabolito 2-oleoylglycerol— lo que activa la vía GPR119/TAK1/NF-κB/TGF-β1 para promover la activación de macrófagos y de células estrelladas. La inactividad física empeora de forma independiente la MASLD al reducir la biogénesis mitocondrial e incrementar la lipotoxicidad, mientras que el sueño escaso (<5–6 h/noche) y la alteración circadiana (trabajo por turnos, jet lag) agravan la acumulación hepática de lípidos. El estrés psicológico crónico favorece además la adiposidad visceral y la síntesis hepática de triglicéridos mediante la liberación de glucocorticoides.

En el frente terapéutico, la revisión aborda las intervenciones en el estilo de vida (el ejercicio aeróbico de intensidad moderada a vigorosa durante 135–240 min/semana reduce los triglicéridos intrahepáticos incluso sin pérdida de peso), los agentes farmacológicos aprobados —incluido el recientemente autorizado por la FDA resmetirom (un agonista del receptor β de la hormona tiroidea)—, y una cartera de agonistas de FXR, agonistas de receptores GLP-1, inhibidores de SGLT2 y estrategias dirigidas al microbioma. También se revisan los avances diagnósticos, incluidos los paneles de biomarcadores no invasivos y la elastografía, junto con los marcos de estratificación del riesgo.

Los autores concluyen que los enfoques de medicina personalizada deben considerar simultáneamente la genética mitocondrial, el fenotipo metabólico, la composición del microbioma intestinal y las exposiciones del estilo de vida. Los modelos preclínicos que repliquen fielmente las contribuciones mitocondriales a la MASLD se consideran esenciales para traducir los conocimientos mecanicistas en terapias eficaces para esta enfermedad heterogénea.