Cómo el hígado y el tejido adiposo se comunican entre sí en la enfermedad del hígado graso

La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés) afecta a un estimado de 1.270 millones de personas en todo el mundo y está fuertemente vinculada a la resistencia a la insulina impulsada por la obesidad. Si no se trata, puede progresar a MASH (esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica), cirrosis y carcinoma hepatocelular. Actualmente, solo existe un medicamento aprobado por la FDA —resmetirom, un agonista del receptor tiroideo β— para la MASH con fibrosis avanzada, lo que subraya la urgente necesidad de una comprensión mecanística más profunda.

Esta exhaustiva revisión del Centro de Investigación D3 de Descubrimiento de Fármacos y Enfermedades de la Universidad de Kentucky traza el diálogo molecular bidireccional entre el hígado y el tejido adiposo que impulsa la MASLD. El hígado exporta lípidos a través de VLDL e IDL hacia el tejido adiposo, mientras que este libera ácidos grasos libres de vuelta al hígado, especialmente durante el ayuno. En estados de resistencia a la insulina, la secreción de VLDL aumenta, el HDL disminuye y el IDL se acumula, agravando todos ellos la carga lipídica hepática. Los datos de Donnelly et al., citados en la revisión, mostraron que en pacientes obesos con MASLD, el 59% de los triacilglicéridos hepáticos proviene de ácidos grasos no esterificados circulantes, el 26% de la lipogénesis de novo (DNL) y el 15% de la dieta.

Un tema central es la alteración de las respuestas normales al ayuno y a la alimentación. El ayuno normalmente eleva la actividad de PPARα y los niveles de bilirrubina en el hígado, promoviendo la oxidación de grasas mediante la β-oxidación y la liberación de FGF21. La bilirrubina actúa como un ligando directo y específico de PPARα, y niveles séricos más altos de bilirrubina se correlacionan con un menor riesgo de MASLD y una reducida mortalidad por todas las causas. En cambio, la alimentación activa FXR a través de ácidos biliares para facilitar la absorción de grasas, mientras que la insulina suprime la gluconeogénesis. En la MASLD, estos circuitos homeostáticos se rompen: la resistencia a los glucocorticoides (mediada en parte por la sobreexpresión de GRβ inducida por la hiperinsulinemia) acelera la producción de ceramidas y la acumulación de lípidos, y el aclaramiento hepático de insulina a través de CEACAM1 se ve deteriorado, exacerbando la hiperinsulinemia.

La revisión también examina las adipocinas y las citocinas como mediadores críticos. La adiponectina es antiinflamatoria y sensibilizadora a la insulina, pero sus niveles disminuyen en la obesidad y la MASLD. La resistencia a la leptina se desarrolla en paralelo. Las citocinas proinflamatorias —incluidas TNF-α, IL-6 e IL-1β— liberadas por el tejido adiposo disfuncional activan las vías NF-κB hepáticas, promoviendo la esteatohepatitis. El consumo de fructosa merece especial atención: a diferencia de la glucosa, la fructosa es metabolizada casi en su totalidad por el hígado, impulsando rápidamente la DNL, la producción de ácido úrico y el estrés oxidativo. La inervación neural tanto del hígado como del tejido adiposo a través del sistema nervioso autónomo añade otra capa reguladora que a menudo se pasa por alto en los modelos de enfermedad metabólica.

Desde el punto de vista terapéutico, la revisión señala varias vías prometedoras: los agonistas de PPARα para restaurar la oxidación de grasas, los agonistas de FXR para normalizar la señalización de ácidos biliares, los agonistas del receptor de GLP-1 para mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir la grasa hepática, y estrategias para elevar la bilirrubina o activar su vía descendente de PPARα. Los agonistas de PPARγ (tiazolidinedionas) mejoran la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo, pero conllevan riesgos de aumento de peso y retención de líquidos. Los análogos de FGF21 muestran resultados prometedores para reducir la grasa hepática y mejorar los parámetros metabólicos en ensayos clínicos.