Cómo las células inmunitarias impulsan la enfermedad del hígado graso y nuevas formas de detenerlas

La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) es la enfermedad hepática crónica más común del mundo, y afecta a aproximadamente 1 de cada 3 adultos a nivel global. Aunque los desencadenantes metabólicos como la obesidad, la resistencia a la insulina y las dietas ricas en grasas están bien establecidos, esta exhaustiva revisión de 2025 publicada en Cellular and Molecular Immunology sostiene que la inflamación mediada por el sistema inmunitario es el factor decisivo que separa la esteatosis hepática benigna de la forma progresiva y potencialmente mortal conocida como esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH).

La revisión ofrece un análisis en profundidad de la biología de los macrófagos hepáticos. En un hígado sano, las células de Kupffer de origen embrionario (EmKC) predominan y mantienen la homeostasis inmunitaria. En la MASLD, estas células residentes se pierden progresivamente y son sustituidas por macrófagos derivados de monocitos procedentes de la médula ósea (MdM), que se dividen en macrófagos reclutados proinflamatorios Ly6C-hi y macrófagos asociados a lípidos (LAM) moduladores de la enfermedad, caracterizados por la expresión de TREM2, SPP1 y CD9. Los LAM TREM2+ se localizan en zonas de daño hepatocelular y fibrosis y, aunque su efecto neto parece parcialmente protector, los macrófagos asociados a cicatrices (SAM) con la misma firma TREM2+CD9+ están vinculados a la fibrogénesis. El factor de transcripción PU.1 y la proteína de unión al calcio EFHD2 se destacan como reguladores de macrófagos de reciente identificación con potencial terapéutico.

Más allá de los macrófagos, la revisión detalla el papel de los neutrófilos (que experimentan la formación de NET y amplifican el daño hepatocitario), las células NK y NKT (con células iNKT que ejercen efectos proinflamatorios o antiinflamatorios según el contexto), las células dendríticas y los mastocitos. En la inmunidad adaptativa, los linfocitos T citotóxicos CD8+ se acumulan y se agotan en la MASH avanzada, mientras que se observa de forma sistemática un desequilibrio que favorece a las células Th17 proinflamatorias frente a los linfocitos T reguladores (Treg). Los linfocitos B, en particular las células plasmáticas productoras de IgA estimuladas por la señalización del receptor de IL-21, promueven una inmunosupresión que, paradójicamente, acelera la transición de MASH a carcinoma hepatocelular (CHC).

El eje intestino-hígado recibe una cobertura considerable. La disbiosis intestinal aumenta la permeabilidad intestinal e inunda el hígado con productos microbianos —lipopolisacáridos, peptidoglicanos, ácidos biliares y ácidos grasos de cadena corta— que activan los receptores inmunitarios innatos (TLR, NLR, FXR) en los hepatocitos y las células inmunitarias. La inflamación del tejido adiposo, impulsada por estructuras en corona de macrófagos alrededor de adipocitos en proceso de muerte, amplifica aún más la señalización inflamatoria sistémica y hepática a través de citocinas, exosomas y ácidos grasos libres.

En cuanto al tratamiento, la revisión evalúa resmetirom (agonista del receptor beta de la hormona tiroidea, aprobado por la FDA en 2024) y los miméticos de incretinas (agonistas GLP-1/GIP) como agentes metabólicos con beneficios antiinflamatorios secundarios. Los enfoques experimentales con diana inmunológica incluyen antagonistas duales de CCR2/CCR5 (cenicriviroc, que mostró eficacia antifibrótica pero no antiinflamatoria en la fase III), inhibidores de galectina-3, análogos de FGF21, inhibidores del inflamasoma NLRP3, inhibidores de caspasas (selonsertib, emricasan —en gran medida sin éxito en los ensayos clínicos—) y estrategias anti-IL-17. Los autores señalan que las terapias combinadas dirigidas tanto a las vías metabólicas como a las inmunitarias pueden ser necesarias para lograr una resolución duradera de la enfermedad.