Mayor IMC vinculado a menor actividad de marcadores de células madre mamarias en mujeres sin cáncer

Las células madre mamarias —las únicas células mamarias capaces de autorrenovarse— se consideran actores centrales en la carcinogénesis, ya que potencialmente acumulan alteraciones oncogénicas a lo largo del tiempo. Comprender qué factores modulan su abundancia y actividad en el tejido normal podría arrojar luz sobre por qué ciertos factores de estilo de vida y antropométricos modifican el riesgo de cáncer de mama. Este amplio estudio abordó esa pregunta utilizando datos de tejido de alta calidad procedentes de una cohorte bien caracterizada.

Los investigadores inscribieron a 730 mujeres predominantemente premenopáusicas (edad media de 44,3 años; 81 % premenopáusicas) con enfermedad mamaria benigna (EMB) confirmada por biopsia y diagnosticada antes de 2012 en el marco del Nurses' Health Study II. Se emplearon bloques de biopsias archivados en parafina fijados en formol para construir micromatrices de tejido (TMAs), que fueron teñidas inmunohistoquímicamente con tres marcadores validados de células madre —CD44, CD24 y ALDH1A1— en los compartimentos epitelial y estromal histopatológicamente normales. Las exposiciones antropométricas incluyeron el peso al nacer referido por las participantes, la talla adulta, la adiposidad corporal en la infancia (pictograma de Stunkard), el IMC a los 18 años, el IMC en el momento de la biopsia y el cambio de IMC desde los 18 años. La regresión lineal multivariable se ajustó por edad, subtipo de EMB, año calendario de la biopsia, estado menopáusico/terapia hormonal, antecedentes familiares, paridad/edad al primer parto y edad en la menarquia.

El hallazgo central fue una asociación inversa consistente entre las medidas de adiposidad y la expresión de CD44. Las mujeres con IMC ≥30,0 frente a <21,0 kg/m² en el momento de la biopsia presentaron valores significativamente más bajos de CD44 en el epitelio (β=−0,29) y en el epitelio+estroma combinados (β=−0,34). Del mismo modo, aquellas con un aumento de IMC >7,0 kg/m² desde los 18 años mostraron menor CD44 en todos los compartimentos tisulares (β=−0,38 combinado). Un IMC más elevado a los 18 años (≥23,0 frente a <19,0 kg/m²) también se asoció inversamente con el CD44 combinado tras el ajuste mutuo (β=−0,30). En cuanto al ALDH1A1, un gran aumento de IMC desde los 18 años se asoció inversamente con su expresión tanto en el epitelio (β=−0,31) como en el estroma (β=−0,63). El CD24 no mostró asociaciones con ninguna medida antropométrica, ni el peso al nacer ni la talla se asociaron con ningún marcador.

Estos resultados replican parcialmente y amplían un estudio previo de casos y controles anidado en NHS/NHSII (n=414) que encontró que el peso al nacer y la talla se asociaban positivamente con los marcadores de células madre, y la adiposidad en la infancia, inversamente. La muestra actual, más amplia y de menor edad, no replicó los hallazgos relativos al peso al nacer y la talla, pero confirmó una señal inversa de adiposidad. La discrepancia podría reflejar diferencias en la distribución del estado menopáusico, el año calendario de las biopsias o la potencia estadística para detectar efectos más débiles.

Desde el punto de vista mecanístico, el entorno hormonal asociado a la adiposidad —en particular, la menor biodisponibilidad de estrógenos y la alteración de la señalización del IGF-1 en mujeres obesas premenopáusicas— podría suprimir la expresión de los marcadores de células madre. Alternativamente, los factores derivados del tejido adiposo podrían remodelar directamente el microambiente mamario. La asociación inversa entre el IMC premenopáusico y el riesgo de cáncer de mama está bien establecida; estos hallazgos sobre los marcadores de células madre podrían representar una de las vías biológicas a través de las cuales opera dicha protección. Se realizaron análisis estratificados por estado menopáusico, subtipo de EMB y antecedentes familiares; no obstante, dado que la cohorte era predominantemente premenopáusica, las conclusiones para las mujeres posmenopáusicas son limitadas.