¿Pueden los nuevos fármacos evitar que la pérdida de peso con GLP-1 te cueste masa muscular?

Los agonistas del receptor de GLP-1 han transformado el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 2, pero los datos de composición corporal plantean una preocupación. En los principales ensayos, la masa libre de grasa representó aproximadamente el 45% del peso perdido con semaglutida 2,4 mg (STEP-1), el 40% con semaglutida 1,0 mg (SUSTAIN-8), el 25% con tirzepatida (SURMOUNT-1) y el 15% con liraglutida. La pérdida natural de músculo asociada a la edad ronda el 0,6-1% anual, por lo que los autores sostienen que la masa magra perdida con estos fármacos durante 6-12 meses podría equivaler a décadas de envejecimiento, lo cual preocupa especialmente en adultos mayores y en personas con obesidad sarcopénica.

El panorama no es uniforme. Un metaanálisis halló una pérdida de masa libre de grasa comparable a la de la pérdida de peso basada en el estilo de vida; un estudio observó un aumento del 14,9% en la masa libre de grasa al añadir ejercicio; y los indicadores genéticos de activación del receptor de GLP-1 durante toda la vida se asociaron con pérdida de grasa, y no de masa magra. Además, la masa libre de grasa incluye órganos, agua y hueso, y el músculo esquelético rara vez se mide de forma directa. En ratones, la semaglutida redujo la fuerza del músculo de contracción rápida en torno a un 20% a pesar de una atrofia mínima, lo que sugiere que la calidad muscular puede disminuir incluso cuando el tamaño no cambia. La recuperación de peso tras suspender el tratamiento podría ser en su mayoría grasa, lo que empeoraría la proporción entre grasa y masa magra a lo largo de ciclos repetidos.

Esta revisión narrativa, con búsqueda realizada en marzo-abril de 2025 en PubMed, JAMA, Wiley, ResearchGate y ClinicalTrials.gov, examinó nueve compuestos candidatos. Dio prioridad a la composición corporal medida mediante DXA o resonancia magnética y a medidas funcionales como la fuerza de prensión y la subida de escaleras. El candidato principal es bimagrumab, un anticuerpo que bloquea el receptor de activina de tipo IIB, que la miostatina y la activina A utilizan para suprimir el crecimiento muscular. En un ensayo de fase 2, aleatorizado y controlado con placebo, en adultos con diabetes tipo 2 e IMC de 28-40, bimagrumab 10 mg/kg cada 4 semanas durante 48 semanas produjo una pérdida de peso del 6,5%, una reducción de la masa grasa del 20,5% (frente al 0,5% con placebo) y un aumento de la masa magra del 3,6% (frente a una pérdida del 0,8%). La sensibilidad a la insulina aumentó aproximadamente un 20%.

Incluso aquí se aplicaron salvedades: la fuerza de prensión no mejoró, la DXA no puede descartar que el agua contribuya al aumento de masa magra, y el 84% de los participantes tomaba metformina. Los datos de combinación son más relevantes. En ratones obesos inducidos por la dieta, la semaglutida redujo la masa magra un 10%, bimagrumab la aumentó un 8%, y la combinación preservó por completo la masa magra al tiempo que redujo la masa grasa un 70%. En el ensayo de fase 2b BELIEVE, de 48 semanas, la combinación a dosis altas produjo una pérdida de peso de aproximadamente el 20% (24,2 kg) frente al 14,8% con semaglutida sola. La masa magra disminuyó un 2,6% con la combinación frente al 7,9% con semaglutida, y la grasa representó el 92,8% del peso perdido. El texto y la tabla de la revisión indican porcentajes ligeramente distintos para BELIEVE.

La seguridad parecía aceptable, aunque caracterizada de forma incompleta. Los efectos frecuentes de bimagrumab fueron diarrea, espasmos musculares y acné, con elevaciones reversibles de la creatina cinasa y una disminución reversible de la FSH cuyas implicaciones para la fertilidad se desconocen. Según el resumen, se observaron beneficios similares sobre la masa magra con trevogrumab, garetosmab, apitegromab y SRK-439, y el modulador selectivo del receptor de andrógenos enobosarm también mejoró la función física. El texto proporcionado se interrumpe antes de estas secciones, por lo que los detalles son limitados. Actualmente se están reclutando varios ensayos de bimagrumab con tirzepatida.

Los autores concluyen que la preservación farmacológica del músculo es prometedora, pero aún no está demostrada. Ninguno de estos agentes está aprobado junto con los fármacos para bajar de peso, se desconoce su seguridad a largo plazo y aún no se ha demostrado de forma consistente un beneficio funcional. Hasta que se publiquen ensayos controlados más amplios, el entrenamiento de fuerza y una ingesta adecuada de proteínas siguen siendo la forma basada en la evidencia de proteger el músculo durante el tratamiento con GLP-1.