Los análisis de sangre podrían detectar el Alzheimer antes de que aparezcan los síntomas

La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a gran parte de los más de 55 millones de personas que viven con demencia en todo el mundo, y representa aproximadamente entre el 60 y el 70 % de los casos. La patología se acumula de forma silenciosa durante más de 20 años antes de que aparezcan los síntomas, pero el diagnóstico ha dependido de herramientas costosas y técnicamente complejas: el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y las imágenes por PET. Con la aprobación de fármacos anti-amiloide como lecanemab y donanemab, y dado que ambos ensayos utilizaron cribado con biomarcadores, la detección temprana a gran escala se ha convertido en una necesidad urgente. Esta revisión narrativa evalúa si los biomarcadores en sangre (BBM) pueden cumplir esa función.

Los autores buscaron en PubMed/MEDLINE con palabras clave combinadas, términos MeSH y operadores booleanos, añadieron el seguimiento de citas hacia adelante y hacia atrás, y seleccionaron manualmente los estudios que validaban BBM en cohortes con EA, seguían los cambios longitudinales, comparaban la precisión con los marcadores establecidos o abordaban su traslación a la práctica. La revisión se basa en 330 referencias. Se enmarca en los criterios NIA-AA 2024, que por primera vez incluyen los BBM y organizan los marcadores en las categorías de amiloide (A), tau (T), neurodegeneración (N), inflamación (I), vascular (V) y sinucleína (S).

En cuanto al amiloide, el cociente Aβ42/40 en plasma predice la futura positividad en el PET de Aβ, y un inmunoensayo de alta sensibilidad alcanzó un AUC de 0,949 para identificar a las personas con PET de Aβ positivo. Sin embargo, el cambio absoluto en la EA es pequeño, lo que limita su uso por sí solo. Los oligómeros de Aβ en plasma (ensayo MDS-OAβ) tuvieron un AUC de 0,855 para la positividad temprana en el PET de Aβ. La actividad de BACE1 en suero fue más de un 60 % superior en la EA que en los controles en un estudio basado en luciferasa.

Los marcadores de tau ofrecen los resultados más sólidos. La p-tau181 en plasma tuvo AUC de 0,93 para el estado de Aβ y de 0,91 para distinguir la EA de personas cognitivamente normales, pero aumenta con la edad y puede pasar por alto la enfermedad asintomática. La p-tau217 en plasma fue aproximadamente 2,77 veces mayor en la EA que en la no EA mediante IP-MS, requirió solo 4 mL de sangre y tuvo una precisión diagnóstica del 89-98 % y un valor predictivo positivo superior al 95 % para la EA preclínica. En 81 pacientes con demencia de inicio temprano o atípica, la sensibilidad de la p-tau217 fue del 97 %, frente al 73 % del FDG-PET, con la misma especificidad (70 %). En 1.422 muestras de BioFINDER-2, el %p-tau217 clasificó el estado del PET de Aβ con un AUC de 0,97, estadísticamente equivalente a p-tau181/Aβ42 en LCR (0,97) y a Aβ42/40 en LCR (0,96), y de 0,96 en personas sin deterioro cognitivo. La p-tau231 aumenta incluso antes, con una carga mínima de amiloide.

La NfL y la tau total indican daño neuronal y se correlacionan con el adelgazamiento cortical, pero no son específicas de la EA. También están elevadas en la demencia con cuerpos de Lewy y en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. La GFAP (inflamación), la p-tau181 y otros marcadores ayudan a diferenciar la EA de la demencia frontotemporal, mientras que el BDNF podría reflejar la reparación nerviosa y la respuesta al tratamiento. El análisis de molécula única (Simoa) y la inmunoprecipitación con espectrometría de masas han mejorado la sensibilidad y la especificidad.

La propuesta práctica es un flujo de trabajo en dos pasos. Primero, la p-tau217 en plasma junto con Aβ42/40 estratifica a los pacientes en riesgo bajo, medio y alto. Los pacientes de riesgo bajo evitan el LCR o el PET, los de riesgo alto pasan al diagnóstico, y solo los de riesgo medio reciben pruebas confirmatorias, lo que ahorraría recursos, especialmente en las unidades de memoria. Entre las salvedades figuran la estandarización entre plataformas, los cambios relacionados con la edad, la inespecificidad de los marcadores de neurodegeneración y la necesidad de validación en atención primaria y en poblaciones diversas.