Análisis de Sangre que Detectan Enfermedades Cerebrales Años Antes de que Aparezcan los Síntomas

Las enfermedades neurodegenerativas afectan colectivamente a cientos de millones de personas en todo el mundo, y sin embargo la mayoría carece de herramientas diagnósticas fiables, accesibles y de detección temprana. Esta revisión de referencia de 2025, liderada por Montoliu-Gaya, Sogorb-Esteve y colaboradores de instituciones como la Universidad de Gotemburgo, el UCL y el Barcelona Beta Brain Research Center, sintetiza el estado de la ciencia de biomarcadores en fluidos para la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la degeneración lobar frontotemporal (DLFT), la encefalopatía límbica predominante relacionada con la edad por TDP-43 (LATE) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los autores sostienen que la investigación en biomarcadores ha entrado en una era transformadora, en la que una extracción de sangre podría eventualmente reemplazar o reducir sustancialmente la necesidad de punciones lumbares e imágenes PET costosas en la práctica clínica rutinaria.

Para la enfermedad de Alzheimer, la base de evidencia es ahora la más sólida. El marco diagnóstico revisado de 2024 de la Alzheimer's Association permite un diagnóstico biológico de EA basado únicamente en biomarcadores «core 1» —marcadores de proteinopatía amiloide-β (Aβ) o tau fosforilada soluble— independientemente de los síntomas clínicos. La p-tau217 en sangre ha emergido como la mejor candidata, demostrando valores de área bajo la curva (AUC) superiores a 0,90 en múltiples cohortes independientes para distinguir la EA de las demencias no relacionadas con EA. La p-tau181 y la p-tau231 en plasma también muestran una sólida utilidad diagnóstica y pueden detectar patología amiloide en fases preclínicas. Las comparaciones directas muestran que la p-tau217 en plasma rivaliza con la precisión del LCR y del PET amiloide para la positividad amiloide, con perfiles de sensibilidad/especificidad superiores al 85–90 % en estudios confirmatorios. La relación Aβ42/40 en plasma, aunque técnicamente más difícil de medir debido a sus menores concentraciones, aporta información complementaria cuando se combina con los marcadores de p-tau.

Más allá de los marcadores centrales de patología en EA, dos marcadores panneurodegenerativos han demostrado ser ampliamente valiosos: la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). La NfL en plasma refleja el daño axonal y aumenta en prácticamente todas las enfermedades neurodegenerativas, siguiendo la gravedad y la progresión de la enfermedad en EA, ELA, DLFT y síndromes parkinsonianos atípicos. Constituye un poderoso biomarcador de monitorización en ensayos clínicos. La GFAP en plasma, un marcador de astrogliosis reactiva, está especialmente elevada en la EA y se correlaciona con la carga amiloide incluso en fases preclínicas, lo que la hace valiosa en los algoritmos de cribado en atención primaria. La revisión destaca que combinar GFAP con p-tau217 mejora aún más la sensibilidad diagnóstica.

Para las sinucleinopatías —incluidas la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y la atrofia multisistémica (AMS)— el desarrollo de biomarcadores ha sido históricamente más lento. El reciente desarrollo de ensayos de amplificación de semillas (SAA) de alfa-sinucleína, aplicados a LCR y biopsias de piel, representa un avance significativo, logrando una sensibilidad superior al 85 % y una especificidad superior al 95 % para la EP en varios estudios de validación. El SAA de alfa-sinucleína en LCR está ahora incluido en los criterios diagnósticos de investigación para las enfermedades con cuerpos de Lewy. La detección de alfa-sinucleína en sangre sigue siendo más difícil, pero los primeros datos de ensayos en plasma basados en Simoa son prometedores. Para la DLFT y la ELA, la NfL en plasma es el marcador disponible más robusto, mientras que la cadena pesada de neurofilamentos (NfH) muestra una utilidad particular en la ELA para monitorizar la pérdida de neuronas motoras y predecir la supervivencia. Las enfermedades relacionadas con TDP-43 (LATE, ELA-TDP) carecen de biomarcadores sanguíneos específicos, aunque las especies de TDP-43 fosforilada en LCR están bajo investigación activa.

La innovación tecnológica está impulsando todo el campo. La tecnología de matriz de moléculas individuales (Simoa), capaz de detectar proteínas a concentraciones attomolares (10⁻¹⁸ M), ha sido fundamental para hacer viable la medición en sangre de proteínas derivadas del cerebro. Los flujos de trabajo de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) proporcionan cuantificación absoluta y una especificidad superior, y se adoptan cada vez más para la medición de p-tau217 y Aβ42/40. El ensayo inmunológico en sándwich vinculado a ácidos nucleicos (NULISA) representa una plataforma multiplex más reciente que permite la cuantificación simultánea de cientos de proteínas a partir de pequeños volúmenes de plasma. Las plataformas de inmunoensayo totalmente automatizadas de Fujirebio, Lumipulse y Roche Elecsys están permitiendo una reproducibilidad y escalabilidad de grado clínico. Los desafíos pendientes incluyen la variabilidad preanalítica (tipo de tubo, ciclos de congelación-descongelación, hemólisis), la falta de estandarización internacional de materiales de referencia y la necesidad de cohortes de validación étnica y geográficamente diversas. La revisión concluye que, si bien el campo ha logrado un progreso extraordinario —en particular para la EA—, realizar todo el potencial de los biomarcadores en fluidos requerirá esfuerzos coordinados de estandarización global y estudios prospectivos de implementación clínica.