Estatinas Podem Ajudar a Formar Osso Após a Menopausa por Meio de uma Via de Células-Tronco

A perda de estrogênio na menopausa reduz a formação óssea e acelera a perda de massa óssea em mulheres, e a terapia de reposição hormonal é limitada por elegibilidade, momento de início e fatores de risco. Estudos observacionais associaram o uso de estatinas a maior densidade óssea ou menos fraturas, mas os resultados são inconsistentes, e ensaios randomizados não mostraram um benefício confiável contra fraturas. Este estudo investigou se o status estrogênico explica essa inconsistência e em que ponto da linhagem de células formadoras de osso o estrogênio e as estatinas realmente atuam.

A equipe analisou primeiro exames pareados de DXA de mulheres na pós-menopausa, com 55 a 65 anos, que estavam na pós-menopausa havia pelo menos 3 anos. No Beijing Jishuitan Hospital (n = 80: 36 controles, 17 usuárias de evolocumabe, 27 usuárias de estatina), as usuárias de estatina apresentaram um declínio anual da densidade mineral óssea da coluna lombar significativamente mais lento. O achado foi replicado no Kowloon Hospital, em Suzhou (n = 89: 49 controles, 15 usuárias de evolocumabe, 25 usuárias de estatina). Os níveis de LDL foram comparáveis entre os grupos, e o evolocumabe, um inibidor de PCSK9, não desacelerou a perda óssea, o que indica um efeito independente do LDL.

Em camundongos, a atorvastatina aumentou o volume, o número, a espessura e a densidade do osso trabecular em fêmeas de 18 meses e em fêmeas ovariectomizadas. Não teve efeito em camundongos adultos jovens, em machos idosos ou em machos orquiectomizados. O evolocumabe, novamente, não teve efeito. A atorvastatina elevou a taxa de aposição mineral e o P1NP plasmático, um marcador de formação óssea, mas não alterou o CTX-1, o número de osteoclastos nem a razão Rankl/Opg, de modo que o ganho veio da formação, e não da redução da reabsorção. O mapeamento de destino celular com um Lepr-Cre induzível por doxiciclina mostrou que as estatinas aumentaram a contribuição das células estromais LEPR+ para os osteoblastos. A atorvastatina também promoveu a diferenciação osteogênica em unidades formadoras de colônias de fibroblastos (CFU-F) de camundongos e de humanos.

O trabalho também reposiciona o local de ação do estrogênio. O estradiol aumentou a contribuição das células LEPR+ para os osteoblastos em ambos os sexos, e a ovariectomia a reduziu. Um repórter Esr1-GFP mostrou que 84% das células LEPR+ expressam o receptor de estrogênio alfa, e que 85% das células Esr1-GFP+ eram LEPR+. A deleção de Esr1 em osteoblastos e osteócitos não atenuou o efeito do estradiol sobre o osso nem causou perda óssea na vida adulta. A deleção em células LEPR+ causou ambos. O estradiol se ligou a uma região reguladora a montante de Oln, que codifica a osteolectina, e camundongos deficientes em Oln responderam menos ao estradiol.

As estatinas chegam ao mesmo gene por uma via diferente. A osteolectina plasmática foi maior em usuárias de estatina nas duas coortes, e foi uma de apenas duas proteínas, entre 48 testadas, que diferiram em ambas. A atorvastatina não aumentou o osso em camundongos knockout para Oln, e seu efeito sobre Oln persistiu sem Esr1. O bloqueio da prenilação de proteínas imitou as estatinas, e a adição de doadores de prenil reverteu o efeito. Uma triagem por CRISPR de 197 candidatos, incluindo 104 GTPases pequenas, identificou RAC1 como essencial. A restrição da prenilação aumentou o RAC1 ativo e a ligação de NF-kB no locus de Oln.

Algumas ressalvas se aplicam. Os dados em humanos são retrospectivos e associativos, em coortes pequenas. O trabalho mecanístico depende de camundongos e de células humanas cultivadas. As células LEPR+ são heterogêneas, e o subconjunto responsivo não está definido. Os autores observam que estudos randomizados e metanálises anteriores não encontraram proteção consistente contra fraturas com estatinas.