Zalfermin más semaglutida ofrece beneficios aditivos sobre el hígado y el peso en MASH

La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) es una enfermedad hepática progresiva estrechamente vinculada a la obesidad y al síndrome metabólico, y sigue siendo un área con alta necesidad médica no satisfecha. Los análogos de FGF21 muestran efectos significativos sobre la grasa hepática y la fibrosis en ensayos clínicos, pero producen una reducción limitada del peso corporal. Los agonistas del receptor de GLP-1, como semaglutide, están consolidados para la pérdida de peso y se encuentran en desarrollo avanzado para la MASH. Este estudio evaluó si la combinación de estos dos agentes mecanísticamente distintos podría producir beneficios aditivos o sinérgicos.

Se alimentó a ratones macho C57BL/6J con la dieta AMLN (alta en grasas, grasas trans, fructosa y colesterol) durante 36 semanas para inducir MASH con fibrosis confirmada por dieta. Se realizó una biopsia hepática al inicio del estudio para confirmar esteatosis moderada a grave (puntuación ≥2) y fibrosis (estadio ≥F1). Posteriormente, los animales fueron aleatorizados a 8 semanas de dosificación subcutánea diaria con vehículo, zalfermin en dosis baja (0,05 mg/kg), zalfermin en dosis alta (0,2 mg/kg), semaglutide en dosis baja (3 µg/kg), semaglutide en dosis alta (120 µg/kg) o una combinación de dosis bajas (zalfermin 0,05 mg/kg + semaglutide 3 µg/kg). Los criterios de valoración incluyeron peso corporal, bioquímica plasmática y hepática, puntuación histopatológica (NAS y estadio de fibrosis), histología cuantitativa y secuenciación de RNA hepático.

La combinación de zalfermin en dosis baja y semaglutide produjo aproximadamente un 18% de pérdida de peso corporal —un efecto superaditivo en comparación con ~6% para zalfermin en dosis baja solo y ~4% para semaglutide en dosis baja solo—, comparable a las monoterapias en dosis altas (~15–16%). La combinación también superó a cada monoterapia individual en dosis baja en cuanto a ALT plasmática, AST, colesterol total, triglicéridos, puntuación de actividad de NAFLD (NAS), esteatosis y puntuaciones de inflamación. El zalfermin en dosis alta fue, en términos generales, tan eficaz como la combinación de dosis bajas en la mayoría de los criterios de valoración. Tanto la combinación como el zalfermin en dosis alta redujeron significativamente el peso hepático y el índice hepático en comparación con los ratones MASH tratados con vehículo.

La transcriptómica hepática mediante secuenciación de RNA reveló que la terapia combinada suprimió la expresión génica relacionada con la fibrosis —incluidos los marcadores de colágeno y de activación de células estrelladas— en mayor medida que cualquiera de las monoterapias por separado. Esto sugiere que los dos agentes actúan a través de vías complementarias: el FGF21 actúa principalmente sobre el tejido adiposo y el metabolismo lipídico hepático a través de los complejos β-klotho/FGFR, mientras que el GLP-1 reduce el apetito, el peso corporal y el estrés metabólico sistémico, amplificando conjuntamente el beneficio hepático.

Este estudio presenta las limitaciones inherentes a los modelos roedores preclínicos: el ratón AMLN DIO-MASH, aunque es translacional, no reproduce completamente la progresión de la MASH humana ni los plazos de respuesta al tratamiento. Las dosis de los fármacos, en particular el régimen diario de semaglutide a 120 µg/kg, se extrapolan a partir de la farmacocinética humana y pueden no reflejar con exactitud las exposiciones clínicas. No obstante, los hallazgos respaldan firmemente la justificación de un ensayo clínico de fase 2b en curso (NCT05016882) que evalúa zalfermin más semaglutide en pacientes con MASH.