Nuevo análogo de FGF21 zalfermin muestra un perfil seguro y beneficios lipídicos en el primer ensayo en humanos
Los datos de Fase I sobre zalfermin revelan una semivida de aproximadamente 120 horas, un potencial de dosificación semanal y mejoras significativas en el perfil lipídico en hombres sanos con sobrepeso.
Resumen
Zalfermin es un análogo novedoso y de acción prolongada del FGF21, desarrollado por Novo Nordisk para el tratamiento de la MASH, la obesidad y las enfermedades cardiometabólicas. En dos ensayos de fase I de primera administración en humanos que incluyeron a 98 hombres sanos con sobrepeso —tanto participantes japoneses como no asiáticos—, se evaluaron dosis únicas subcutáneas de entre 2 y 180 mg en términos de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica. El fármaco fue bien tolerado en todos los niveles de dosis; los eventos adversos fueron en su mayoría de intensidad leve a moderada y de naturaleza gastrointestinal, sin que se registraran muertes. Zalfermin mostró una exposición proporcional a la dosis, una semivida de aproximadamente 120 horas que respalda la administración semanal, y mejoras significativas en los lípidos plasmáticos, incluidos los triglicéridos y el colesterol HDL. Estos resultados establecen una base segura para avanzar con zalfermin hacia estudios de dosis múltiples ascendentes y de mayor duración.
Resumen detallado
La disfunción metabólica asociada a esteatohepatitis (MASH) representa una necesidad médica urgente no cubierta: hasta el 30% de los pacientes con enfermedad de hígado graso progresan a MASH, que puede avanzar hacia cirrosis, carcinoma hepatocelular y muerte. Con solo una farmacoterapia actualmente aprobada de forma condicional por la FDA, se necesitan urgentemente nuevos agentes que actúen sobre la disfunción metabólica subyacente. El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) —una hormona secretada por el hígado que regula el metabolismo de la glucosa, los lípidos y los aminoácidos— ha surgido como una diana terapéutica prometedora, con datos preclínicos que muestran reducciones en la grasa hepática, el peso corporal, la insulina plasmática y los lípidos. El zalfermin (anteriormente NNC0194-0499) está diseñado con alquilación de diácido graso C18 en la posición 180, lo que lo hace fuertemente unido a la albúmina, resistente a la escisión proteolítica y con una acción marcadamente más prolongada que el FGF21 nativo.
El Estudio 1 (NCT03015207) fue un ensayo de fase I aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis únicas ascendentes, que incluyó a 56 hombres sanos con sobrepeso u obesidad (IMC 25,0–34,9 kg/m²), de entre 22 y 55 años, en un centro de Estados Unidos. Los participantes fueron aleatorizados en proporción 3:1 para recibir zalfermin subcutáneo (2, 6, 12, 24, 48, 96 o 180 mg) o placebo, administrado en el abdomen por la mañana. Los cohortes recibieron dosis de forma secuencial con revisión de seguridad entre cada escalada. El Estudio 2 (NCT04722653) incluyó a 42 hombres —24 japoneses y 18 no asiáticos— a quienes se administraron dosis únicas de 12, 30 o 96 mg para evaluar las diferencias étnicas en la farmacocinética (PK) y la seguridad. Todos los participantes fueron seguidos durante 36 días con muestreo sanguíneo denso para la evaluación de PK y farmacodinámica (PD).
El zalfermin fue bien tolerado en todos los niveles de dosis en ambos estudios. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron más frecuentes a dosis más altas, pero uniformemente no graves. Los eventos gastrointestinales —incluyendo náuseas, diarrea e incomodidad abdominal— fueron los más comunes, en consonancia con la clase farmacológica del FGF21. No se produjeron muertes y no se identificaron toxicidades limitantes de la dosis. Los marcadores de remodelado óseo (osteocalcina, propéptido N-terminal del procolágeno tipo I, fosfatasa alcalina ósea y C-telopéptido) se evaluaron en el Estudio 1 como criterio de valoración de seguridad; se observaron cambios, pero no se caracterizaron como clínicamente preocupantes con dosis únicas. Los anticuerpos antifármaco se evaluaron en ambos estudios.
La farmacocinética fue proporcional a la dosis en todo el rango evaluado. La concentración sérica máxima (Cmax) y el AUC desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0–inf) escalaron linealmente con la dosis, confirmando una exposición predecible. El tiempo hasta la Cmax (tmax) osciló entre 24 y 54 horas tras la administración, en consonancia con una absorción subcutánea lenta. La semivida sérica (t½) fue de aproximadamente 120 horas en ambos estudios —más del doble de la semivida de 53 horas observada en macacos cangrejeros— lo que respalda firmemente una pauta de dosificación semanal en humanos. El aclaramiento aparente (CL/F) y el volumen de distribución (V/F) fueron consistentes entre los cohortes. Los análisis de subgrupos étnicos en el Estudio 2 no mostraron diferencias clínicamente relevantes en la PK entre los participantes japoneses y no asiáticos, lo que respalda su aplicabilidad en una población amplia.
Los hallazgos farmacodinámicos fueron alentadores. En el Estudio 1 se observaron mejoras significativas en los lípidos plasmáticos: los triglicéridos disminuyeron y el colesterol HDL aumentó de forma dependiente de la dosis. El colesterol LDL, el colesterol VLDL, el colesterol total y el peso corporal también fueron evaluados. La leptina, el receptor soluble de leptina, la glucosa en ayunas, la insulina, el péptido C, el glucagón y la HbA1c se monitorizaron como criterios de valoración metabólicos exploratorios. Estas mejoras en los lípidos, observadas incluso tras una dosis única en individuos sanos, evidencian una fuerte actividad biológica y son directamente relevantes para la carga de enfermedad cardiovascular y hepática que el zalfermin pretende abordar. En conjunto, estos datos justifican la progresión hacia ensayos de dosis múltiples ascendentes y estudios de mayor duración en poblaciones con MASH y enfermedad cardiometabólica.
Hallazgos clave
- Serum half-life of zalfermin was approximately 120 hours in both studies — more than double the 53-hour preclinical estimate — supporting a once-weekly subcutaneous dosing regimen
- Dose-proportionality confirmed for Cmax and AUC0–inf across all tested doses (2–180 mg in Study 1; 12–96 mg in Study 2), indicating predictable, linear pharmacokinetics
- Time to maximum serum concentration (tmax) ranged from 24 to 54 hours post-dose across both studies
- All adverse events were non-serious; gastrointestinal events (nausea, diarrhea, abdominal discomfort) were most common and predominantly mild-to-moderate — no deaths occurred across 98 participants
- Significant improvements in plasma lipids — including triglyceride reduction and HDL cholesterol increase — were observed in Study 1 in a dose-dependent manner after a single dose
- No clinically meaningful pharmacokinetic differences were detected between Japanese and non-Asian male participants in Study 2, supporting ethnic-agnostic dosing
- Adverse events were more frequent in the highest dose cohorts (96 mg and 180 mg) but remained non-serious across the full dose range tested
Metodología
Dos estudios de fase I, de primera administración en humanos, incluyeron en total a 98 hombres sanos con sobrepeso y obesidad (IMC 25,0–34,9 kg/m²). El estudio 1 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de dosis única ascendente (n=56, proporción zalfermin:placebo de 3:1; dosis de 2–180 mg s.c.) realizado en Estados Unidos. El estudio 2 (n=42) evaluó dosis de 12, 30 y 96 mg en hombres japoneses (n=24, aleatorizados en proporción 3:1) y no asiáticos (n=18, no aleatorizados, sin placebo) en un centro japonés. Ambos estudios realizaron un seguimiento de los participantes durante 36 días con un muestreo farmacocinético denso; el análisis no compartimental se llevó a cabo con SAS v9.4 y la proporcionalidad de dosis se evaluó mediante regresión log-lineal sobre Cmax y AUC0–inf.
Limitaciones del estudio
Este ensayo en humanos de primera vez solo incluyó a hombres sanos con sobrepeso, excluyendo a mujeres y a pacientes con MASH activo u otras comorbilidades, lo que limita la aplicabilidad directa a la población de pacientes objetivo. Ambos estudios evaluaron únicamente dosis únicas, por lo que la seguridad, la eficacia y la farmacocinética en estado estacionario bajo dosificación semanal repetida siguen siendo desconocidas. El estudio fue financiado y llevado a cabo por Novo Nordisk A/S (el desarrollador del fármaco), y la mayoría de los autores son empleados de Novo Nordisk, lo que representa un conflicto de interés económico significativo.
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