Por qué la menopausia aumenta el riesgo de alzhéimer: una enzima clave podría ser la respuesta

La enfermedad de Alzheimer afecta con mucha más frecuencia a las mujeres que a los hombres. Las mujeres constituyen casi dos tercios de los pacientes, y la brecha persiste incluso después de tener en cuenta su mayor esperanza de vida. La caída abrupta del 17β-estradiol en la menopausia es uno de los principales sospechosos, pero los pasos moleculares que conectan la pérdida hormonal con la acumulación de amiloide y la inflamación cerebral no estaban claros. Este estudio de la Universidad Médica de Chongqing y sus colaboradores se propuso identificar uno de esos vínculos.

El equipo utilizó ratones hembra 5xFAD, que desarrollan una patología amiloide agresiva, y les extirpó los ovarios (OVX) para modelar la privación de estrógenos posmenopáusica. Los ratones sometidos a una cirugía simulada (sham) sirvieron como controles, y el éxito de la cirugía se verificó con citología vaginal y estradiol sérico. Alrededor de los 6 meses de edad, aproximadamente 4 meses después de la cirugía, los ratones fueron evaluados en la prueba de campo abierto, el laberinto en Y, el condicionamiento del miedo y el laberinto acuático de Morris. Se analizaron los cerebros para detectar placas mediante tinción con X34 en diez cortes por ratón, para Aβ mediante detección de molécula única, y para microglía, astrocitos y marcadores sinápticos.

Según el artículo, la OVX empeoró de forma significativa la patología amiloide, el rendimiento cognitivo y la neuroinflamación, y redujo los marcadores sinápticos. Para comprobar si los receptores de estrógenos eran los responsables, los autores administraron a otras ratonas 5xFAD tamoxifeno o fulvestrant, ambos a 100 mg/kg semanales desde los 2 hasta los 8 meses de edad (24 inyecciones), frente a un vehículo de aceite de maíz. El bloqueo farmacológico de la señalización de los receptores de estrógenos reprodujo los efectos de la OVX, lo que apoya una dependencia de las vías de los receptores de estrógenos y no un efecto quirúrgico inespecífico.

Para encontrar los impulsores moleculares, los investigadores realizaron secuenciación de ARN de núcleo único en tejido del hipocampo. La privación de estrógenos reprogramó la transcripción en muchos tipos celulares. Dos genes destacaron por estar sobrerregulados: ApoE, el factor de riesgo genético más conocido del Alzheimer de aparición tardía, y Ctss, que codifica la proteasa lisosomal catepsina S. La CTSS neuronal puede secretarse y escindir la quimiocina CX3CL1, lo que favorece el reclutamiento y la activación de la microglía dependientes de CX3CR1. Esto sugirió un eje estrógeno–CTSS–microglía. El equipo también estudió microglía primaria tratada con estradiol 200 nM, incluyendo ensayos de fagocitosis y RNA-seq masivo.

El experimento decisivo fue genético. El cruce de ratones 5xFAD con ratones knockout de Ctss produjo animales 5xFAD;Ctss+/– con la CTSS reducida aproximadamente a la mitad. Esta reducción parcial evitó la acumulación de Aβ, la activación glial y el deterioro sináptico inducidos por la OVX. Los autores concluyen que la CTSS es un mediador clave, posterior en la cascada, de la patología causada por la deficiencia de estrógenos. La proponen como una posible diana terapéutica para reducir el riesgo de Alzheimer en mujeres posmenopáusicas.

Hay varias salvedades. Se trata de un estudio en ratones, con un modelo de sobreexpresión de amiloide, y la extirpación quirúrgica de los ovarios es mucho más abrupta que la menopausia humana. La reducción de CTSS fue global y heterocigota, no específica de neuronas, y no se presentaron datos en humanos ni tratamiento con inhibidores de CTSS. Las secciones de resultados no estaban disponibles en el texto proporcionado, por lo que en este resumen no se informan tamaños de efecto específicos ni valores p.