La acumulación de tau impulsa la depresión en adultos mayores cognitivamente normales antes de que aparezcan los síntomas

Los síntomas depresivos se cuentan entre los primeros signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer y a menudo aparecen antes del deterioro de la memoria. Dado que la carga de tau y los síntomas depresivos están correlacionados, sigue sin respuesta una pregunta clave: ¿la patología tau causa cambios en el estado de ánimo, o la depresión hace que el cerebro sea más vulnerable a la tau? Responderla es importante para decidir si los cambios del estado de ánimo en la vejez deben considerarse una señal de alarma de neurodegeneración o un factor de riesgo modificable.

El equipo utilizó datos de la Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Incluyeron a 390 participantes (197 mujeres, 193 hombres) con al menos dos PET de tau con [18F]flortaucipir y al menos dos evaluaciones con la Escala de Depresión Geriátrica (GDS, por sus siglas en inglés), recogidas durante un promedio de 2,93 años. De ellos, 226 tenían cognición normal (CN) y 164 tenían deterioro cognitivo leve o demencia de Alzheimer (MCI/AD). Ninguno presentaba depresión clínica al inicio (GDS de 6 o menos sobre 15). La tau se midió en regiones de estadios de Braak individualizadas y específicas para cada participante.

Se aplicaron tres enfoques complementarios. En los modelos lineales mixtos del grupo CN, una acumulación más rápida de tau moderó la rapidez con que aumentaban las puntuaciones de la GDS (β = 0,08, t = 2,13, p = ,034). La prueba inversa, en la que la pendiente de la GDS predecía el cambio en la tau, no fue significativa (β = 0,02, p = ,102). En el grupo MCI/AD, ninguna de las dos direcciones alcanzó significación (tau sobre GDS: β = -0,03, p = ,319; GDS sobre tau: β = -0,02, p = ,086). Como era de esperar, el grupo MCI/AD tuvo una tau basal más alta (F = 59,69) y más síntomas depresivos basales (F = 75,17).

El segundo enfoque fue el modelado de ecuaciones estructurales en tiempo continuo, que permite manejar intervalos irregulares entre las exploraciones. En el grupo CN, una mayor tau predijo una GDS posterior más alta, mientras que la variabilidad de la GDS no predijo la tau posterior. El tercer enfoque utilizó la aproximación local iterativa muestreada (SILA, por sus siglas en inglés) para estimar cuándo la tau entorrinal de cada persona se volvió positiva, y se restringió a los participantes con al menos una exploración positiva para tau (CN n = 62, MCI/AD n = 96). En los participantes CN, una mayor duración de la positividad para tau se asoció con aumentos más pronunciados en las puntuaciones de la GDS. No aparecieron efectos significativos en el grupo MCI/AD.

En conjunto, los hallazgos respaldan un modelo en el que el depósito temprano de tau en adultos mayores sin deterioro cognitivo contribuye a la aparición de síntomas depresivos, con poca retroalimentación del estado de ánimo hacia la tau en esta etapa. Esto concuerda con la idea de que la alteración causada por la tau en los núcleos del tronco encefálico que regulan el estado de ánimo, como el rafe dorsal y el locus coeruleus, podría estar en la base de los cambios afectivos tempranos. Los resultados nulos en MCI/AD sugieren que la ventana temprana, preclínica, es el mejor momento para desentrañar estas relaciones.

Se aplican varias salvedades. Los datos son observacionales, por lo que el lenguaje causal es probabilístico. Los participantes tuvieron en promedio solo unos 2,6 puntos temporales. Los modelos en tiempo continuo excluyeron a las personas sin variabilidad en la GDS (95 de 226 CN) y omitieron covariables. Las estimaciones de inicio con SILA tuvieron solo un 61 % de precisión en la validación (16 de 26). La submuestra CN con tau positiva fue pequeña, y un ítem de la GDS pregunta sobre quejas de memoria, lo que puede desdibujar la interpretación sobre el estado de ánimo. Además, ADNI no es representativa de la población general.