El superóxido impulsa la resistencia al venetoclax al estabilizar Mcl-1 a través de AKT en cánceres hematológicos

Venetoclax (VEN), un mimético BH3 específico de Bcl-2, está aprobado para la leucemia linfocítica crónica (LLC) y la leucemia mieloide aguda (LMA), aunque la resistencia adquirida o intrínseca constituye un problema clínico cada vez mayor. La sobreexpresión de la proteína antiapoptótica Mcl-1 ha sido señalada como un mecanismo clave de resistencia; sin embargo, el factor desencadenante de la acumulación de Mcl-1 permanecía poco comprendido. Este estudio investigó de forma sistemática si las alteraciones en el estado redox intracelular podrían explicar la estabilización de Mcl-1 en células de cáncer hematológico resistentes a VEN (VEN-R).

El equipo generó líneas celulares de LMA con resistencia adquirida a VEN (MOLM14 y OCI-AML2) mediante exposición escalonada al fármaco, y las complementó con líneas intrínsecamente resistentes a VEN (OCI-AML3, TMD8 DLBCL) y modelos linfoides con resistencia a VEN previamente establecidos. En todos los modelos, las células VEN-R mostraron niveles marcadamente elevados de proteína Mcl-1, mayor fosforilación oxidativa (OXPHOS) y un aumento significativo del superóxido intracelular (O2.−) medido por citometría de flujo. La fosforilación de Bcl-2 en serina-70 —un evento conocido por su sensibilidad redox— también estaba elevada, lo que confirmó un desplazamiento pro-oxidante.

Los experimentos mecanísticos demostraron que elevar artificialmente el O2.− intracelular en células sensibles a VEN (mediante antimicina A o menadiona) aumentaba la fosforilación de Mcl-1 en treonina-163 (T163pMcl-1), reducía la ubiquitinación de Mcl-1 y prolongaba la semivida de Mcl-1, reproduciendo el fenotipo VEN-R. Por el contrario, la eliminación de O2.− con MnTBAP o su reducción genética mediante sobreexpresión de SOD2 disminuyó T163pMcl-1 y el Mcl-1 total en células VEN-R. La cinasa de serina/treonina AKT fue identificada como el intermediario crítico: el O2.− activó AKT, que fosforilaba directamente Mcl-1 en T163. La inhibición de AKT con capivasertib o MK-2206 redujo T163pMcl-1, restableció la degradación de Mcl-1, mejoró la sensibilización apoptótica mitocondrial (evaluada mediante perfilado BH3) y resensibilizó las células VEN-R a VEN in vitro.

In vivo, un modelo murino de xenoinjerto de LMA con resistencia a VEN demostró que la combinación de capivasertib con VEN redujo significativamente la carga tumoral sistémica y prolongó la supervivencia animal en comparación con cada agente por separado. En respaldo de la relevancia clínica, muestras primarias de pacientes con LLC y resistencia adquirida a VEN también mostraron niveles elevados de O2.− y T163pMcl-1, y el tratamiento ex vivo con el inhibidor de AKT más VEN restableció la sensibilidad apoptótica.

Este trabajo establece un novedoso eje redox-AKT-Mcl-1 como factor mecanístico impulsor de la resistencia a VEN y ofrece una justificación para combinar inhibidores de AKT con venetoclax en neoplasias hematológicas resistentes. Dado que capivasertib ya se encuentra en ensayos clínicos para otros cánceres, esta combinación podría ser trasladable a la práctica clínica. Entre las limitaciones cabe señalar la dependencia de líneas celulares y un único modelo murino, y los efectos sistémicos más amplios de la manipulación sostenida del O2.− o de la inhibición de AKT requieren una evaluación cuidadosa en pacientes.