El degradador de STAT3 KT-333 vence la resistencia a venetoclax en la LMA

La leucemia mieloide aguda (LMA) sigue siendo uno de los cánceres de sangre más letales, con una tasa de supervivencia a 5 años de apenas el 30%. El venetoclax (Ven), un inhibidor selectivo de BCL2, se ha convertido en un pilar del tratamiento de primera línea de la LMA; sin embargo, la resistencia es prácticamente inevitable. Comprender y superar esta resistencia constituye una prioridad clínica urgente.

Este estudio identifica la hiperactivación de STAT3 como un mecanismo clave impulsor de la resistencia al venetoclax en la LMA. STAT3, un factor de transcripción aberrantemente activado en numerosos cánceres, controla a nivel transcripcional MCL1, la proteína antiapoptótica más frecuentemente sobreexpresada en la enfermedad resistente a Ven. Los investigadores confirmaron primero el papel leucemogénico de STAT3 mediante un novedoso modelo de ratón transgénico (STAT3C-vavCre), en el que la sobreexpresión de STAT3 específica de células hematopoyéticas fue suficiente por sí sola para inducir una neoplasia maligna mieloide con una latencia corta y una firma génica inflamatoria. En una cohorte amplia de pacientes con LMA tratados con regímenes basados en Ven, los niveles elevados de STAT3 total y fosforilado (pY705, pS727) se correlacionaron con una supervivencia global significativamente peor y una duración de remisión reducida.

Empleando líneas celulares MOLM13 resistentes a Ven, células mononucleares de sangre periférica (PBMNC) de pacientes y modelos de xenoinjerto derivado de paciente (PDX), el equipo demostró que tanto el STAT3 nuclear como el mitocondrial (MitoSTAT3, fosforilado en S727) se encuentran elevados en la resistencia. La acumulación de MitoSTAT3 se asoció con llamativas anomalías estructurales mitocondriales —incluyendo pérdida de crestas y tumefacción— y con deterioro funcional, como reducción del potencial de membrana mitocondrial, aumento de especies reactivas de oxígeno y supresión de la respiración dependiente de los complejos I/II. Estos hallazgos vinculan a STAT3 con la desregulación mitocondrial que permite a las células leucémicas sobrevivir a la inhibición de BCL2.

De manera relevante, el tratamiento con KT-333, un degradador de STAT3 clínicamente avanzado desarrollado por Kymera Therapeutics, redujo de forma potente y selectiva los niveles proteicos de STAT3 total y fosforilado en células de LMA resistentes a Ven. Esto condujo a la supresión descendente de MCL1, la restauración de la integridad de la membrana mitocondrial, la normalización de la fosforilación oxidativa y una robusta inducción de apoptosis. KT-333 demostró una eficacia superior a la de inhibidores de STAT3 anteriores (KTX-201, KTX-105), con actividad confirmada en múltiples líneas celulares resistentes a Ven y muestras primarias de pacientes. En modelos murinos PDX resistentes a Ven, KT-333 extendió significativamente la supervivencia animal. Cabe destacar que KT-333 mostró selectividad, preservando los progenitores hematopoyéticos normales en ensayos de formación de colonias.

Estos hallazgos posicionan a KT-333 como un candidato terapéutico prometedor para la LMA en recaída/refractaria tras el fracaso del venetoclax, un contexto en el que actualmente no existe ningún agente aprobado. El doble mecanismo de acción, dirigido tanto al brazo transcripcional (supresión de MCL1) como al mitocondrial (corrección de MitoSTAT3) de la resistencia, podría ofrecer respuestas duraderas. KT-333 ya se encuentra en ensayos clínicos tempranos (Fase 1), lo que hace viable su traslación clínica a corto plazo.