La deficiencia de espermidina impulsa la alergia alimentaria al bloquear la autofagia de los mastocitos

La alergia alimentaria afecta aproximadamente al 8% de los niños y al 5% de los adultos a nivel mundial, con una prevalencia que se ha multiplicado por 3,5 en dos décadas. Sin embargo, las terapias modificadoras de la enfermedad siguen siendo escasas, porque los fundamentos metabólicos de la sensibilización alérgica y las respuestas efectoras no se comprenden bien. Este estudio de la Universidad Agrícola de China investigó si el metabolismo de las poliaminas —y específicamente la poliamina espermidina, ya reconocida en la investigación sobre longevidad por sus propiedades inductoras de autofagia— desempeña un papel causal en la patogénesis de la alergia alimentaria.

Mediante un modelo de alergia al cacahuete bien validado en ratones BALB/c (n = 8–10 por grupo), los investigadores sensibilizaron a los animales cinco veces con proteína de cacahuete más adyuvante de hidróxido de aluminio y, posteriormente, los desafiaron por vía oral. Los ratones alérgicos mostraron puntuaciones clínicas de alergia drásticamente elevadas, temperatura corporal central reducida (indicador indirecto de anafilaxia), IgE alta específica frente al alérgeno, cocientes IgG1/IgG2a elevados y un perfil de citocinas con marcada polarización Th2 (IL-4 e IL-33 aumentadas, IFN-γ reducido). Los niveles yeyunales de espermidina medidos mediante HPLC-MS estaban significativamente reducidos en los animales alérgicos, mientras que la putrescina y la espermina permanecían estables, lo que apunta a un cambio metabólico específico de la espermidina. El ARNm de SAT1 estaba significativamente elevado en sangre periférica, yeyuno y tejido pulmonar de los ratones alérgicos, hallazgo corroborado mediante el reanálisis del conjunto de datos transcriptómicos públicos de alergia al cacahuete GSE17595. La sobreexpresión de SAT1 también se confirmó en modelos murinos de alergia a la proteína de suero de leche y a los camarones, lo que indica una característica conservada entre distintos tipos de alérgenos alimentarios.

Para evaluar la causalidad, los ratones recibieron espermidina diaria por sonda oral a 10 mg/kg (dosis seleccionada a partir de un experimento de respuesta a dosis que comparó 5, 10 y 20 mg/kg). Los ratones suplementados con espermidina mostraron puntuaciones clínicas marcadamente atenuadas, temperatura corporal conservada, IgE específica frente al alérgeno reducida, cocientes IgG1/IgG2a más bajos, descenso de IL-4 e IL-33, aumento de IFN-γ e IL-2, y menores niveles séricos de histamina y proteasa-1 de mastocitos (MMCP-1). La histología yeyunal confirmó la preservación de la arquitectura vellositaria con menor desprendimiento epitelial e infiltración neutrofílica. En un brazo paralelo, el silenciamiento sistémico de Sat1 mediante la administración intravenosa de siRNA (verificado por qPCR) reprodujo el efecto de la suplementación con espermidina: puntuaciones de alergia reducidas, descenso de IgE, reversión de la polarización de citocinas Th2 y restauración de los niveles yeyunales de espermidina, todo ello sin toxicidad sistémica detectable.

La disección mecanicista se centró en los mastocitos, los principales efectores de las reacciones alérgicas mediadas por IgE. SAT1 estaba marcadamente sobreexpresado en los mastocitos de ratones alérgicos y en mastocitos derivados de médula ósea (BMMCs) estimulados con IgE/antígeno in vitro. La sobreexpresión de SAT1 promovió la degranulación (medida por la liberación de beta-hexosaminidasa y la secreción de histamina), mientras que el silenciamiento de SAT1 la suprimió. De forma fundamental, el flujo autofágico —evaluado mediante la acumulación de LC3-II, la degradación de p62 y la microscopía electrónica de transmisión— estaba significativamente alterado en los mastocitos alérgicos, y esta alteración fue revertida por la espermidina o el silenciamiento de SAT1. Mediante ensayos de inmunoprecipitación de RNA y co-inmunoprecipitación, el equipo identificó el lncRNA Cdk19os como un interactor directo de SAT1. La interacción SAT1-Cdk19os suprimía la transcripción de Atg5 y Atg7, dos genes esenciales para la autofagia. El silenciamiento de Cdk19os imitaba la sobreexpresión de SAT1, empeorando la alergia; la sobreexpresión de Cdk19os rescataba la autofagia y atenuaba la degranulación. El inductor de autofagia rapamycin confirmó adicionalmente que la activación farmacológica de la autofagia mejoraba las respuestas alérgicas in vivo.

Estos hallazgos establecen el eje SAT1→depleción de espermidina→Cdk19os→supresión de Atg5/Atg7→autofagia deteriorada→hiperdegranulación de mastocitos como un novedoso mecanismo metabólico-inmunológico implicado en la alergia alimentaria. Para el campo de la longevidad, esto es significativo: ya se sabe que la espermidina prolonga la esperanza de vida en organismos modelo y apoya la autofagia como mecanismo antienvejecimiento; este estudio revela además que restringe una importante vía inflamatoria alérgica. El trabajo se ha realizado íntegramente en modelos murinos y su traslación a humanos requiere investigación clínica, pero abre un argumento convincente a favor de la espermidina dietética —presente de forma natural en el germen de trigo, el queso curado y los hongos— como intervención de alimento funcional para la prevención de alergias.