Los neutrófilos senescentes impulsan la diseminación del cáncer de colon al hígado al bloquear la inmunidad

Las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLM, por sus siglas en inglés) representan más del 70% de las muertes por cáncer colorrectal; sin embargo, las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitario han mostrado un beneficio limitado en este contexto. Comprender el microambiente inmunitario de las CRLM —en particular, el papel de los neutrófilos— podría abrir nuevas estrategias terapéuticas.

Mediante una plataforma de secuenciación de RNA unicelular basada en micropocillos, optimizada para células con bajo nivel de transcritos, los investigadores perfilaron más de 50.000 neutrófilos procedentes de seis pacientes con CRLM. Integrando datos unicelulares con secuenciación ómica de resolución espacial mejorada (Stereo-seq) y modelos de ratones transgénicos, mapearon el paisaje transcripcional de los neutrófilos asociados al tumor (TAN) en tumores colorrectales primarios, tejido hepático adyacente y metástasis hepáticas.

El estudio identificó cuatro subgrupos de TAN. El TAN1, el de mayor relevancia clínica, presentó un fenotipo de tipo senescente con genes de glucólisis sobreexpresados, marcadores de detención del ciclo celular y el factor de transcripción BHLHE40. El TAN1 estaba significativamente enriquecido en las metástasis hepáticas en comparación con los tumores primarios, y se asoció con una peor supervivencia libre de recaída y supervivencia global en una cohorte de 127 pacientes con CRLM. La transcriptómica espacial confirmó la co-localización del TAN1 con zonas angiogénicas e inmunosupresoras dentro de las lesiones metastásicas.

En cuanto al mecanismo, la privación de glucosa en el microambiente metastásico regula al alza BHLHE40, impulsando la diferenciación del TAN1 a partir de otros subgrupos de TAN. Funcionalmente, el TAN1 promueve la angiogénesis mediante la secreción de VEGFA y recluta macrófagos inmunosupresores a través de la señalización del par ligando-receptor CCL3L1–CCR1, creando un nicho vascular inmunosupresor que facilita la evasión inmunitaria tumoral. La eliminación específica de Bhlhe40 en neutrófilos de modelos murinos de CRLM potenció significativamente las respuestas antitumorales de los linfocitos T CD8+ y suprimió el crecimiento tumoral metastásico, lo que valida el potencial terapéutico de actuar sobre esta vía.

Estos hallazgos establecen a los neutrófilos senescentes BHLHE40+ como actores clave en la construcción del microambiente inmunosupresor de las CRLM, y sugieren que las intervenciones dirigidas a neutrófilos —en particular, las que tienen como diana BHLHE40 o el eje CCL3L1–CCR1— podrían complementar los enfoques de inmunoterapia existentes en pacientes con CRLM.