Subconjunto de Neutrófilos Hipóxicos Impulsa la Resistencia a la Inmunoterapia en el Cáncer de Pulmón

El cáncer de pulmón mata a casi 1,8 millones de personas al año y, aunque los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) han transformado el tratamiento, las tasas de respuesta objetiva en el CPNM siguen siendo inferiores al 20%, y la mayoría de los pacientes acaba recayendo. Comprender por qué los tumores resisten la terapia es fundamental para mejorar los resultados. Este estudio se centró en los neutrófilos asociados a tumores —en particular una subpoblación poco caracterizada— como factor central de resistencia al tratamiento.

El equipo investigador realizó un ambicioso análisis multi-ómico que abarcó transcriptómica espacial, secuenciación de RNA de célula única (scRNA-seq) de más de 30.000 neutrófilos en siete conjuntos de datos, secuenciación del repertorio TCR, transcriptómica de RNA masivo, proteómica fosforilada y perfilado de mutaciones genómicas procedentes de cohortes multicéntricas de CPNM. También llevaron a cabo experimentos de cocultivo in vitro, modelado mediante máquinas de gradiente potenciado (GBM) y diseño de fármacos asistido por ordenador (CADD). Una innovación clave fue el análisis de nicho ecológico mediante el paquete espacial ISCHIA para mapear la colocalización celular dentro del tejido tumoral.

El hallazgo central fue que los neutrófilos HIF1A+CSF3R+ —que expresan tanto HIF1A, el regulador maestro de la hipoxia, como el receptor de G-CSF CSF3R— se agrupan en nichos tumorales hipóxicos y están significativamente enriquecidos en pacientes que no responden a la terapia neoadyuvante. Estos neutrófilos expresan en gran medida factores inmunosupresores como iNOS y Arginasa-1, impulsan la reprogramación glucolítica y el eflujo de lactato en el microambiente, y exhiben y promueven un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La secuenciación del TCR mostró que su presencia se correlaciona con la expansión clonal de células T CD8+ y CD4+ agotadas (Tex), las cuales colocalizan espacialmente con células T PD-1+, reforzando la disfunción inmunitaria. Los experimentos de cocultivo confirmaron que estos neutrófilos suprimen activamente la inmunidad antitumoral y remodelan el estroma hacia un estado inmunosupresor.

Mediante modelado GBM, el equipo construyó clasificadores de región de interés (ROI) compuestos por estas subpoblaciones celulares específicas, los cuales predijeron con precisión el pronóstico del CPNM, la progresión de la enfermedad y la composición del microambiente en cohortes multicéntricas de inmunoterapia. El cribado farmacológico mediante CADD identificó la platycoidina-D2 —un compuesto saponina natural— como inhibidor específico de CSF3R que reduce la expresión de HIF1A y suprime la actividad de los neutrófilos. Los modelos tumorales en ratón in vivo demostraron que la terapia de triple combinación con platycoidina-D2, navitoclax (un inhibidor senolítico de BCL-2) y anticuerpo anti-PD-1 suprimió significativamente la proliferación tumoral y restableció un microambiente tumoral menos inmunosupresor.

Este estudio establece un marco mecanístico en el que los neutrófilos HIF1A+CSF3R+ actúan como arquitectos de un nicho hipóxico inmunosupresor, integrando señales metabólicas, de senescencia y de agotamiento inmunitario para reducir la eficacia terapéutica. La identificación de la platycoidina-D2 como agente dirigido contra esta subpoblación de neutrófilos, y su sinergia con la inmunoterapia existente, representa una estrategia clínica potencialmente aplicable.