La realimentación tras un ayuno prolongado desencadena una caída de BCAA y un aumento de FGF21 en humanos

Las intervenciones basadas en el ayuno atraen un creciente interés científico y clínico como herramientas para el rejuvenecimiento metabólico; sin embargo, la mayoría de los estudios en humanos se centran en la fase de ayuno en sí misma y carecen de datos hormonales integrados y metabolómicos de alta dimensión a lo largo tanto del ayuno como de la realimentación. Este estudio de la Universidad de Sídney aborda esa brecha con un análisis metabolómico longitudinal exhaustivo.

Veinte adultos (edad media de 52 años, 55% mujeres, IMC medio de 28,8 kg/m²) con perfiles cardiometabólicos que abarcaban desde sanos hasta con sobrepeso u obesidad se sometieron a un ayuno de solo agua con supervisión médica con una duración media de 9,8 días, seguido de una realimentación gradual a base de plantas durante 5,3 días. Se extrajeron muestras de sangre en tres momentos: al inicio, al final del ayuno y al final de la realimentación. Mediante espectrometría de masas, los investigadores cuantificaron 134 metabolitos plasmáticos de las rutas lipídicas, de aminoácidos y de cuerpos cetónicos, junto con hormonas que incluían insulina, leptina, adiponectina, T3 libre, cortisol y FGF21.

El ayuno remodeló sustancialmente el metaboloma plasmático. La T3 libre disminuyó de forma significativa (p < 0,0001), lo que refleja una reducción de la tasa metabólica. Siete metabolitos previamente asociados con el envejecimiento biológico experimentaron cambios marcados: la glucosa descendió, el ácido 3-hidroxibutírico (un cuerpo cetónico) aumentó, y los aminoácidos glicina, glutamina, alanina, fenilalanina y tirosina cambiaron en una dirección consistente con una reprogramación cetogénica y gluconeogénica. De manera contraintuitiva, los BCAAs (valina, leucina, isoleucina) permanecieron estables a lo largo del ayuno a pesar del estado catabólico, lo que sugiere que los tejidos periféricos liberan activamente BCAAs para mantener la homeostasis energética y la gluconeogénesis junto con la cetogénesis. Los niveles de FGF21 no aumentaron durante el ayuno en estos sujetos humanos —un contraste notable respecto a los modelos en roedores, donde el FGF21 se eleva durante el ayuno prolongado.

Con la realimentación, el metaboloma se normalizó en gran medida (el 81% de los metabolitos retornaron hacia los valores basales), pero los BCAAs disminuyeron de forma brusca y significativa (valina −45%, leucina −52%, isoleucina −48%; todos con p < 0,001), en consonancia con la captación estimulada por insulina en el músculo esquelético y otros tejidos. Simultáneamente, el FGF21 se disparó aproximadamente cinco veces —de 243 pg/mL a 1.176 pg/mL (p = 0,0007)— de forma exclusiva durante la fase de realimentación. La asociación inversa entre el descenso de los BCAAs y el aumento del FGF21 durante la realimentación apunta a una respuesta endocrino-metabólica coordinada que podría promover la sensibilización a la insulina y la oxidación lipídica a medida que los nutrientes vuelven a circular.

Estos hallazgos tienen implicaciones relevantes para la longevidad y la medicina metabólica. La fase de realimentación emerge como una ventana terapéutica diferenciada e infravalorada durante la cual los metabolitos relacionados con el envejecimiento y las hormonas clave experimentan una remodelación dinámica. El momento específico en humanos de la elevación del FGF21 durante la realimentación —en lugar de durante el ayuno— sugiere que trasladar la biología del ayuno en roedores a los humanos requiere cautela, y que la composición de la dieta y el momento de la realimentación pueden ser tan importantes como el ayuno en sí para optimizar los resultados metabólicos.