El raro ácido graso de cadena impar C19:0 combate la diabetes al activar un receptor metabólico clave

La diabetes tipo 2 (T2DM) afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo, siendo la obesidad su principal factor desencadenante. Si bien los ácidos grasos saturados de cadena par, como el ácido palmítico, son conocidos contribuyentes a la disfunción metabólica, los ácidos grasos de cadena impar (OCFA, por sus siglas en inglés) han surgido como potenciales protectores metabólicos. Este estudio investiga el OCFA ácido nonadecanoico (C19:0), en gran medida inexplorado, y revela un nuevo e impactante papel en la homeostasis de la glucosa.

Un estudio transversal con 19.387 participantes de las poblaciones Han, Uyghur y Kazakh de Xinjiang, China, identificó una paradoja metabólica: los individuos Kazakh presentaban tasas de obesidad comparables a las de los Uyghur, pero una prevalencia considerablemente menor de diabetes y prediabetes. El perfil metabolómico de los ácidos grasos libres circulantes reveló que los niveles de C19:0 eran significativamente más elevados en los individuos Kazakh tanto en el subgrupo de peso normal como en el de obesidad, y que los niveles plasmáticos de C19:0 se correlacionaban de forma inversa con la glucosa plasmática en ayuno, el IMC, el HOMA-IR y los marcadores lipídicos, lo que apunta a una posible función metabólica protectora.

En modelos murinos de obesidad inducida por dieta (DIO) y de ratones diabéticos db/db, la suplementación con C19:0 mejoró significativamente la tolerancia a la glucosa y potenció la sensibilidad a la insulina. En cuanto al mecanismo, el equipo utilizó acoplamiento molecular, ensayos de desplazamiento térmico celular, experimentos de movilización de calcio y ensayos de acumulación de IP1 para demostrar que el C19:0 es un agonista endógeno del GPR120 (un receptor conocido por mediar los efectos antiinflamatorios y metabólicos de los ácidos grasos omega-3). El C19:0 activó la señalización dependiente de Gαq (no de Gαs ni de ERK), con una EC50 de 8,73 µM, una potencia comparable a la del EPA. Los experimentos de eliminación de GPR120 confirmaron que sus beneficios metabólicos son dependientes de GPR120.

El estudio también rastreó cómo el organismo sintetiza el C19:0. La enzima 2-hidroxiacil-CoA liasa (HACL1), que participa en la α-oxidación peroxisomal, fue identificada como directamente involucrada en la biosíntesis de C19:0. La expresión de HACL1 está regulada transcripcionalmente por el receptor nuclear PPARα. En la obesidad, el exceso de ácido palmítico promueve la liberación de miR548ab, que suprime la expresión y la actividad de PPARα, lo que regula negativamente a HACL1 y, en consecuencia, reduce la producción endógena de C19:0. Esto genera un círculo vicioso: la obesidad disminuye el C19:0, lo que deteriora la protección metabólica mediada por GPR120 que el C19:0 proporcionaría en condiciones normales.

Estos hallazgos establecen al C19:0 como un biomarcador y mediador funcional de la salud metabólica, al revelar el eje completo: PA → miR548ab → supresión de PPARα → reducción de HACL1 → disminución de C19:0 → deterioro de la señalización GPR120/Gαq → empeoramiento de la resistencia a la insulina. El descubrimiento abre posibles vías terapéuticas dirigidas a la producción de C19:0 o a la activación de GPR120 en la T2DM relacionada con la obesidad.