La rapamicina aumenta más de un 15 % el flujo sanguíneo cerebral en portadores de *APOE4*

APOE4 es el factor de riesgo genético común más fuerte para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío: multiplica el riesgo entre 3 y 7 veces con una copia y hasta 12 veces con dos. Los portadores muestran alteraciones del flujo sanguíneo cerebral y un acoplamiento neurovascular deficiente décadas antes de que aparezca la patología de amiloide y tau, lo que sugiere una ventana para la intervención temprana. La rapamicina, un inhibidor de mTOR aprobado por la FDA que prolonga la esperanza de vida en animales, aumentó el flujo sanguíneo cerebral y la captación de glucosa en ratones jóvenes APOE4. Este ensayo piloto se preguntó si el efecto se traslada a las personas.

Investigadores de la Universidad de Missouri reclutaron a adultos cognitivamente normales de 45 a 65 años (MoCA superior a 26, sin diabetes) en un ensayo de un solo centro y un solo grupo, registrado como NCT05386914. Los participantes tomaron sirolimus 1 mg al día durante 4 semanas. Lo completaron veintitrés personas: 9 portadores de APOE4 (8 e3/e4, 1 e4/e4) y 14 no portadores. El resultado principal fue el flujo sanguíneo cerebral (CBF) global y regional, medido mediante marcaje de espines arteriales pseudocontinuo en una resonancia magnética de 3T. Los resultados secundarios incluyeron metabolómica plasmática, 30 citocinas y quimiocinas, pTau-217 plasmática y amiloide A sérico, y secuenciación del microbioma intestinal.

En el conjunto de los participantes, el CBF global aumentó 3,08 ml/100 g/min (IC del 95 %: 0,16 a 6,00; p=0,04). En los portadores el aumento fue de 4,68 ml/100 g/min (IC del 95 %: 0,003 a 9,36; p=0,05), con incrementos regionales superiores al 15 %. Entre los aumentos regionales significativos figuraron el lóbulo parietal (6,13; p=0,04), el precúneo (6,89; p=0,04) y el lóbulo frontal (5,11; p=0,05); el hipocampo aumentó 3,30 pero no alcanzó la significación (p=0,11). Los no portadores no mostraron un cambio grupal significativo, aunque la interacción formal entre APOE4 y tratamiento no fue significativa. El CBF global basal tendió a ser más bajo en los portadores (33,3 frente a 36,3; p=0,34).

Los marcadores sanguíneos también divergieron según el genotipo. En los portadores aumentaron la cadaverina, el cinamato y el glicerol-3-fosfato, mientras que disminuyeron la DOPA y la timina; también descendieron MCP-1 (p=0,046) y Tie-2 (p=0,039). En los no portadores disminuyeron el GABA, la glucosa-6-fosfato y el inositol, y cayeron MIP-1α (p<0,001) y MIP-1β (p=0,006). Las interacciones entre genotipo y tiempo alcanzaron significación para la hipoxantina (p=0,018), el glicerol-3-fosfato (p=0,033), la glucosa-6-fosfato (p=0,039) y el GABA (p=0,050). Cabe destacar que la IL-6 aumentó tanto en los portadores (p=0,033) como en los no portadores (p=0,005), un resultado que complica cualquier explicación antiinflamatoria sencilla.

Si se confirman, estos hallazgos sugieren que la rapamicina podría corregir los déficits cerebrovasculares tempranos en los portadores de APOE4, posiblemente mediante la vasodilatación mediada por óxido nítrico observada en ratones, y que la respuesta al tratamiento podría depender del genotipo. Los autores lo plantearon como un respaldo a los enfoques de medicina de precisión para la prevención del Alzheimer. Dado que el ensayo fue breve y midió fisiología en lugar de cognición, justifica estudios más amplios y controlados, pero no debe cambiar la práctica clínica.

Las salvedades son considerables. Sin grupo placebo, con participantes e investigadores tratantes sin enmascaramiento y solo 9 portadores, no se pueden descartar la regresión a la media ni los efectos de expectativa. El resultado de CBF en los portadores se situó justo en p=0,05, con un intervalo de confianza que casi toca el cero; no se aplicó corrección por comparaciones múltiples entre decenas de metabolitos y citocinas, y la potencia post hoc fue de apenas un 70 % para el mayor tamaño del efecto. Además, los valores atípicos de CBF basal influyeron en las comparaciones entre grupos.