La Focalización Personalizada de BCL2 Rompe la Resistencia a los Fármacos en el Melanoma

**Por qué es importante:** Aproximadamente el 50% de los melanomas metastásicos presentan mutaciones BRAF V600, y la combinación de dabrafenib (BRAFi) y trametinib (MEKi) es el estándar de atención. Sin embargo, ~80% de los pacientes desarrollan resistencia adquirida en un plazo de dos años, y la eficacia de la inmunoterapia se ve disminuida tras la progresión previa con BRAFi+MEKi. Actualmente no existen terapias dirigidas aprobadas para esta población, lo que representa una importante necesidad clínica no cubierta.

**Qué se estudió:** El equipo investigador caracterizó la expresión de proteínas de la familia BCL2 —BCL2, BCL-xL, BCL2A1 y MCL1— en cohortes de melanoma del TCGA y en 173 modelos PDX de melanoma con anotación molecular derivados de biopsias de pacientes tomadas en el momento de la progresión con BRAFi o BRAFi+MEKi. A continuación, llevaron a cabo pruebas farmacológicas in vivo de navitoclax (inhibidor de BCL2/BCL-xL) o venetoclax (inhibidor exclusivo de BCL2) en combinación con dabrafenib+trametinib en un amplio panel de PDX con resistencia adquirida. La inmunohistoquímica realizada en biopsias tumorales pareadas de pacientes, obtenidas antes y después del tratamiento, confirmó la sobreexpresión de BCL2 tras la terapia dirigida.

**Resultados clave:** BCL2 y MCL1 mostraron la expresión más elevada y heterogénea entre las cuatro proteínas antiapoptóticas, tanto en tumores de pacientes como en modelos PDX. Los niveles proteicos de BCL2 estaban significativamente elevados en tumores de pacientes tras el tratamiento con vemurafenib o dabrafenib+trametinib. En las pruebas in vivo con PDX, la adición de inhibidores de BCL2 a BRAFi+MEKi indujo regresiones tumorales en un subconjunto definido de modelos resistentes. La expresión basal elevada de BCL2 fue un predictor positivo de respuesta a la combinación triple, mientras que la expresión basal elevada de MCL1 predijo resistencia. Los estudios de sobreexpresión funcional de MCL1 confirmaron el papel causal de esta proteína en la resistencia. De manera destacada, la combinación de un inhibidor de MCL1 con BRAFi+MEKi superó la resistencia mediada por MCL1 y, además, esta combinación triple también redujo los marcadores de cardiotoxicidad asociados al inhibidor de MCL1 en comparación con el inhibidor de MCL1 en monoterapia, un aspecto de seguridad fundamental para esta clase farmacológica.

**Implicaciones:** Los hallazgos respaldan un enfoque personalizado basado en biomarcadores: los pacientes con resistencia adquirida a BRAFi+MEKi cuyos tumores expresen BCL2 elevado podrían beneficiarse de la adición de navitoclax o venetoclax, mientras que aquellos con MCL1 elevado podrían ser candidatos a una combinación con un inhibidor de MCL1. El hallazgo relacionado con la mitigación de la cardiotoxicidad es especialmente relevante desde el punto de vista traslacional, dado que la seguridad cardíaca ha sido un obstáculo importante en el desarrollo de los inhibidores de MCL1.

**Advertencias:** Todos los datos de eficacia proceden de modelos PDX preclínicos; no se presentan resultados de ensayos clínicos. Los modelos PDX carecen de un microambiente inmunitario intacto, lo que podría influir en las respuestas en el mundo real. Los umbrales específicos de expresión de BCL2 y MCL1 que definen una expresión «elevada» requieren validación clínica.